读者，你好。

我是王立铭。2025年8月6日，第78期《巡山报告》又和你见面了。

这期报告，我想为你介绍一种效果非常惊人的新型细胞药物，能够用于治疗甚至是治愈一种罕见但致命的脑疾病。

说起细胞药物，这个概念《巡山报告》的读者应该不会陌生。

我们在报告中曾经多次介绍过的CAR-T疗法，其实就是一种细胞药物。医生们从癌症患者的体内抽取负责杀伤异常有害细胞的T淋巴细胞，在里面装载一个专门识别肿瘤表面特征的CAR蛋白，比如CD19和BCMA蛋白，再将这些细胞输入癌症患者体内。这时候，这些经过改造的T细胞就能识别和杀伤患者体内的癌细胞，起到治疗乃至治愈癌症的作用。

我们也曾经介绍过，这类药物也有可能对包括红斑狼疮在内的自身免疫疾病，起到长期治疗效果。未来，这类基于人体活细胞改造的细胞药物肯定会有越来越大的用武之地 [1]。

但是，活细胞药物不仅仅限于CAR-T。对T淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞的改造，都有可能开发出新的药物，现在也有不少这方面的尝试和努力。

除此之外，其实我们也容易想到，历史相当悠久的骨髓干细胞移植，本身也能看成是一种活细胞药物。

位于骨髓内部的造血干细胞，负责生产绝大多数类型的血液细胞，包括各种白细胞、红细胞和血小板等等。因此，对于许多种类的血液系统疾病，比如多种白血病和淋巴瘤、多发性骨髓瘤等等，如果彻底杀死患者骨髓中异常的造血干细胞，再给他们移植配型合适的健康人的造血干细胞，就有可能实现对疾病的长期治愈 [2]。

但至今为止，用于治疗脑疾病的活细胞疗法相对还非常有限，只有一些很初步的进展和极少数的临床尝试。这里面，有很复杂的科学和技术因素，比如如何让活细胞药物进入大脑特定疾病部位等等，这里就不详细展开了。但也因为如此，这期巡山介绍的进展就格外的引人注意。

先介绍一下被治疗的疾病：

ALSP，全称叫做成年发病的脑白质病伴随轴索球样变和色素胶质细胞（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia）。你别被这么绕口的名字吓到，其实这种疾病的发病过程很清楚和明确：

简单来说，在人脑中，有一类数量庞大的非神经细胞，被称为小胶质细胞，它的数量和神经细胞相当，功能是脑内的免疫系统——因为血液中的免疫细胞无法穿越血脑屏障，进入大脑中，所以就由小胶质细胞负责脑内的免疫——负责清除神经系统中的碎片、病原体，以及受损的神经元。小胶质细胞也能起到保护神经元的作用。显然，如果小胶质细胞大量死亡，或者功能失常，大脑的功能也会受到严重影响 [3]。

ALSP正是这样一种疾病。在患者体内，如果一个叫CSF1R的基因出现了基因突变，就会严重影响小胶质细胞的生产和存活，自然也会影响大脑整体的运作。

如果人体两个拷贝的CSF1R都出现突变，婴儿根本活不到成年就会死去。

如果只有一个拷贝的CSF1R基因携带突变，大脑的异常会出现得慢一些。这就是成年发病的ALSP。虽然晚了一些，却仍然致命：患者通常在40岁左右发病，运动能力、语言能力和记忆力都会快速衰退，逐渐失去自理能力，而确诊后的平均生存期只有3-6年，而且至今无药可治 [4]。

基于以上的讨论，其实治疗ALSP的大体思路还是容易想到的：如果将患者脑中出现基因突变的小胶质细胞，替换成CSF1R基因正常的小胶质细胞，就可以治疗这种疾病了。但具体技术上该如何实现呢？

2020年，复旦大学彭勃教授实验室发表了一篇论文，提出了几个替换脑中小胶质细胞的可能方法 [5]。这里我们先做个简单的介绍：

他们的方法有这么几个要素：首先，他们用一种抑制CSF1R活性的药物喂食小鼠，杀死小鼠脑中的小胶质细胞；其次，他们通过放射线照射的方式，杀死小鼠骨髓中的造血干细胞；第三，他们再给小鼠输入新的骨髓造血干细胞。

这几个操作的大致逻辑是这样的：杀死现有的小胶质细胞，为新生的小胶质细胞提供了生存空间。杀死现有的骨髓干细胞，为外来移植的骨髓干细胞提供了生存空间。移植进入体内的骨髓干细胞，能够因此进入骨髓并定居在那里，持续分化成新的小胶质细胞，然后随血液循环进入大脑，并且定居在大脑中，实现小胶质细胞的彻底替换。

研究者们还尝试了几个更进一步的优化。因为骨髓干细胞来源难得，在人类世界，需要复杂的捐赠和提取程序，所以他们尝试了用小鼠的外周血细胞做移植，发现也能很好的分化和替换脑中的小胶质细胞。甚至他们还发现，直接把外来的小胶质细胞，注射到已经清空的大脑中，这些小胶质细胞也能很好的定居和继续存活。这样一来，替换大脑中小胶质细胞的门槛就大大降低了。

在刚刚发表的新研究中，同一个实验室的研究者们决定尝试一下利用这些思路，解决人类ALSP疾病 [6]。

他们首先在小鼠中建立了人类ALSP的疾病模型。简单来说，他们在小鼠基因组里引入了人类ALSP的特定基因突变，也就是CSF1R基因内部的I792T突变或E633K突变，试图精确模拟人类ALSP疾病。他们确实发现，携带这些基因变异的小鼠，在成年后出现了小胶质细胞大量死亡、大脑组织钙化，以及运动功能损伤等等表现，很好的模拟了人类的ALSP疾病症状。因此，这种小鼠就能用来评估细胞替换疗法的作用了。

利用这些小鼠模型，研究者们尝试了他们几年前建立的小胶质细胞替换疗法：用药物和放射线杀死疾病小鼠的小胶质细胞和骨髓干细胞，再做健康细胞的骨髓干细胞移植，发现确实能很好地替换掉脑中的小胶质细胞，也确实很好地保护了小鼠的运动机能。

但接着，他们观察到了一个意想不到的现象——即便不去专门杀死患病小鼠脑中的小胶质细胞，单纯做健康骨髓细胞的移植，似乎治疗效果也差不多！

研究者们分析，这大概是因为，携带CSF1R基因变异的小胶质细胞本身生存和繁殖能力就比较弱。因此，一旦在脑中出现了健康的小胶质细胞，原有的患病细胞在生存竞争中就会败下阵来，被健康细胞战胜和淘汰。因此，原来小胶质细胞替换方案中的三个因素，就可以简化成两个因素了：杀死骨髓干细胞，和移植新的健康造血干细胞。

基于这些发现，研究者们在上海第六人民医院医生们的支持下，在几位人类ALSP患者身上做了治疗的尝试，并做了2年的随访。结果是相当喜人的：

接收了骨髓干细胞移植的患者，脑中小胶质细胞被成功替换，并且开始正常工作，重新构筑脑中的免疫防线。这些患者的脑损伤进程被打断，运动和认知能力不再继续恶化，甚至出现了改善。相比之下，没有接受治疗的患者病情恶化依旧。这很好地证明了小胶质细胞替换疗法的价值。也就是说，ALSP这种无药可治的罕见脑疾病，终于有了一种能够有效干预，甚至彻底治愈的药物。

我们也容易想到，这种治疗思路并不仅仅局限于ALSP。理论上说，所有小胶质细胞导致的脑疾病，都有可能通过造血干细胞移植的办法进行细胞替换治疗。

未来，人们也可以尝试咱们之前提到的更为简便的思路，直接利用容易获得的外周血细胞做移植，实现小胶质细胞替换，那么这种疗法的应用场景就更大了。

更进一步的说，这种治疗思路实际上提供了这样一种可能：既然细胞移植可以生产新的小胶质细胞进入大脑，我们也可以把小胶质细胞通过基因改造的方法改造成活细胞药物，让它们进入脑中，杀死脑中的异常细胞，比如肿瘤细胞，那么小胶质细胞替换疗法的价值就不仅仅限于小胶质细胞自身的疾病了。

无论如何，这都是个非常激动人心的进展。我也很期待未来细胞药物能用来治疗一个又一个人脑的致命疾病。

这就是本期的《巡山报告》。下个月6日，我继续为你巡山。

参考资料

[1]https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells
[2]https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8645794/
[3]https://www.nature.com/articles/s41392-023-01588-0
[4]https://www.frontiersin.org/journals/neurology/articles/10.3389/fneur.2021.788168/full
[5]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32783928/
[6]https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.adr1015?af=R