王立铭·巡山报告｜第五十七期：抗衰老研究的新进展

源济

第五十七期：抗衰老研究的新进展

你好，我是王立铭。2023年11月6日，第五十七期《巡山报告》又和你见面了。

这期《巡山报告》，我们讨论两项抗衰老研究领域的重要发现。

衰老不仅是一个重要的哲学和科学问题，更是整个生物医药产业界非常关注的问题。

道理不难理解。现代社会里，人均寿命不断提升，而几乎所有人类重要疾病的发病率都和年龄有显著的相关性。比如，癌症的整体发病率，在20岁的时候只有十万分之25，而到60岁以上就急剧攀升到百分之一 [1]；阿尔茨海默病的发病率，更是从60岁以下的不到百分之一，猛烈增加到90岁左右的百分之五十 [2]。

一个日渐衰老的社会里会出现哪些新的医疗需求，以及为此开发什么样的医疗产品，必然是生物医药界做前瞻布局的重要考量因素。

而反过来看，目前大家解决疾病问题的主要思路还是就事论事：有什么具体疾病，就针对它开发什么治疗手段。如果有办法能够延缓甚至是逆转人体系统性的衰老，当然也有可能釜底抽薪地解决许多不同的疾病问题。

在过去二三十年间，这方面也有不少有趣的进展。比如，人们更好地理解了运动如何起到延缓衰老的作用 [3]；一些潜在能够延缓衰老的药物，如二甲双胍和雷帕霉素，也已经进入了严肃的临床研究 [4]。在之前的报告中，我们也展开讨论了干细胞技术用于抗衰老的可行性 [5]。当然，基于衰老过程的极端复杂性，我们很难想象任何一种手段能够一劳永逸地解决衰老问题。

这一期《巡山报告》我们将要讨论的两项研究，一项提供了对衰老的全新理解，另一项则提供了对衰老的全新对抗手段。

研究一

围绕生物为何衰老，以及如何衰老，研究者们已经提出了难以计数的模型解释 [6]。

比如，端粒解释认为，生物体的衰老主要源于细胞分裂复制过程中染色体DNA末端的保护性DNA序列——端粒——的持续缩短；而氧自由基解释则认为，衰老的根源是细胞内线粒体功能的失调，产生了大量具有破坏性的活性氧自由基；我们最近介绍过的表观遗传学解释则认为，衰老过程伴随着染色体DNA的频繁断裂和修复，DNA的表观遗传学修饰出现了异常，从而导致了衰老 [7]。

在2023年4月，德国马克思-普朗克研究所的科学家们在《自然》杂志发表了一篇论文，为衰老提供了一个全新的模型解释。他们认为，转录速度变快可能是衰老的原因，而降低转录速度则有可能延缓衰老。

我们知道，DNA是生物遗传信息的记录者，而蛋白质则是生物各种生物学功能的执行者。每一枚细胞、每一个生物个体，都需要根据DNA序列所记录的信息生产对应的蛋白质分子。这就是现代生物学的“中心法则”（central dogma）。而这个过程又可以拆分成两步：第一步是RNA聚合酶利用DNA序列生产与之对应的RNA序列，称为转录；第二步是核糖体利用RNA序列生产与之对应的蛋白质，称为翻译（translation）。

显然，转录和翻译在蛋白质生产中占据了核心地位，而蛋白质又是绝大多数生物活动的执行者。既然如此，这些德国研究者们认为，生物体衰老过程中的各种异常变化，也许就和转录、翻译过程的异常有关。因此，他们计划系统分析一下生物体在衰老过程中转录活动有没有发生什么变化。

他们重点关注的是转录的速度快慢。一般而言，细胞内基因转录的速度是比较稳定的 [8]。研究者们利用了一个巧妙的思路来对比衰老过程对转录速度的影响——

真核生物的很多基因内部有所谓的内含子（intron）序列。这部分DNA序列会指导RNA转录，但是转录出的RNA很快就会被剪切掉，不参与之后的蛋白质翻译过程。因此我们可以假设，如果内含子序列剪切的速度不变，而仅仅是转录速度加快，当人们检测样本中所有的RNA分子的时候，就会有更少的RNA分子恰好转录到了内含子序列当中。

这就像你包饺子（内含子区域的转录），包满一盘就拿到厨房下锅（内含子区域的剪切），煮好了再包下一盘。那么很显然，如果煮饺子的时间不变，你包饺子的速度越快，用来包饺子的时间比例就越低，煮饺子的时间比例就越大。

利用这样的思路，研究者们收集了不同生物组织的RNA，进行了基因组水平的全面测序。在人、大鼠、小鼠、果蝇、线虫五种生物体，以及两种实验室培养的细胞系中，都看到衰老会导致转录速度的提高。

同时，研究者们还发现，给动物们节食（这是至今已知最为有效的延缓衰老的方法），或者分析一些已知更加长寿的基因突变动物，会发现这些动物中，转录速度增加的趋势大大减弱，甚至是消失了。

同时，研究者们还注意到，衰老动物中基因转录的提速似乎是个普遍现象，大部分基因的转录速度都提高了，而非专门影响某些特定基因。

交叉印证之下，我们大致可以相信，衰老过程确实会伴随着生物体基因转录速度的整体提升。

这里需要注意的是，衰老作为一个全面影响生物体机能的变量，引发某些系统性变化本身倒不足为奇。但转录加速是否是生物体机能衰退的直接原因呢？或者它仅仅是伴随生物体衰老过程的一个副产品？想要说明这一点，研究者们需要直接的验证，比如，如果延缓转录速度，是否可以延缓衰老的速度。

真核生物中，RNA聚合酶II（RNA polymerase II, PolII）负责绝大多数基因转录。研究者们在果蝇和线虫中找到RNA聚合酶II基因的突变体，结果发现，这些突变体动物的转录速度确实有明显的下降。而与此相对应的，这些动物的寿命也出现了10-20%的延长。

因此，转录加速和衰老之间的因果关系得到了初步的证明。

说到这里，起码我们可以相信，转录速度作为一个标志，可以帮助我们更好地衡量人体衰老的速度，特别是当衰老速度和生物学年龄并不完全一致的时候。但更重要的问题其实是，为什么衰老会引起转录加速？以及转录加速为何会带来各种不良后果？

针对前面这个问题，研究者们的推测是，也许染色体DNA的结构本身发生了变化，使得衰老之后的生物体内转录过程更加容易发生。

人们早已知道，真核生物的基因组DNA并不是裸露在细胞中的。直线长度可能长达数米的线性DNA分子会经过层层折叠和包装，形成致密有序的结构，这样才能塞进微米尺度的细胞核深处。

这个过程大致是这样的：DNA分子首先像绕毛线团一样缠绕在一个个组蛋白小球上，然后这些缠绕着DNA的小球进一步靠拢聚集，最终形成一根根短粗的染色体。你如果有戴项链的经验，大概会很容易理解这个过程，抓住项链的两头不断地拧紧，最终项链会变成反复缠结的一小坨。

相反，在基因转录过程中，DNA也得反过来松开这些折叠和包装过程，重新变成线性结构，才能允许转录的发生。

因此，很可能在衰老生物的细胞中，DNA这种致密有序的折叠结构被破坏了，反而使得转录过程更加轻松。

研究者确实发现，在衰老细胞中，DNA分子围绕组蛋白进行的缠绕和包装变得更为混乱和无序，特别是内含子区域的DNA。

更进一步的，研究者们还发现，在衰老的细胞中，组蛋白的其中一个组分——H3组蛋白，含量明显下降；而如果在衰老细胞或衰老的果蝇中引入更多的H3组蛋白，细胞和果蝇的衰老都能得到一定程度的延缓。

因此一个看起来合理的解释是，也许衰老细胞中DNA的有序结构被破坏，反而使得转录过程少了一些障碍，因此让转录过程提速了。如果在一定程度上逆转这个过程，就能延缓衰老。

针对上面提到的第二个问题——为什么转录提速会产生不良影响，倒是有一些更符合直觉的推测。

人们早已知道，基因转录不仅仅是简单地对照DNA序列生成一条RNA序列。这个过程还伴随着不少复杂的RNA再加工过程，比如我们刚刚提到的内含子序列剪切过程，以及纠错机制等。这些再加工过程需要和转录过程形成严密的配合才行：转录一段，剪切一段，纠错一段，如此反复。

如果仅仅是转录过程提速，其他相匹配的过程没有提速，当然会引起一系列的问题。

研究者们也发现，在衰老生物体内，伴随着转录加速，RNA分子的错误率、RNA分子剪切内含子序列的正确率都受到了影响，原本应该是线性的RNA分子也更容易形成一种异常的环形结构。所有这些异常都可能会影响RNA分子后续指导蛋白质的生产，从而干扰细胞内一系列正常的生物学活动。也许这就是衰老生物出现各种机能衰退的原因。

简单小结一下：

伴随着生物体年龄的增长，细胞内染色体DNA的有序结构出现了松弛和破坏，反而降低了DNA转录的障碍，增加了转录速度。而转录速度的增加并不是好事，它破坏了基因转录全过程的协调性，使得转录出来的RNA分子出现了更多的序列和结构错误，从而干扰了蛋白质分子的生产，导致了生物体机能的下降。

当然，我们也需要注意到，这项研究也留下了许多重要的问题没有解答。比如，为什么衰老细胞中染色体DNA的结构会遭到破坏？是因为衰老细胞的能力衰退，无法很好地控制DNA结构，还是出现了什么未知的主动调节机制？这种不知是被动还是主动的变化，是不是才是衰老更本质的根源？还有，如果基因转录提速确实是衰老的一个系统性解释，到底怎样降低转录速度才是安全的抗衰方法？

研究二

说完了第一个研究，我们再说另一项抗衰老的研究，它为逆转衰老提供了一个有趣的思路。

这项新研究源于一个更为古老的观察——“年轻血液”可以逆转衰老。在中世纪欧洲的很多传说里，年轻人的血液具有返老还童的神奇功效。到了1960-70年代，科学家们发现，如果把老年老鼠的血管和年轻老鼠的连通起来，让年轻的血液流入老年老鼠体内，一段时间后，老年老鼠似乎真的焕发了青春 [9]，寿命也有显著的延长 [10]。

根据这些发现，人们自然有理由猜测，年轻老鼠的血液里含有一种或几种能够帮助动物永葆青春、延缓衰老的化学物质。在美国，甚至已经有公司收集和贩卖来自年轻人的血液用于抗衰。但很明显，这种做法既不可靠，也不符合伦理规范 [11]。与其说直接用年轻血液，更好的方法显然是找到年轻血液中真正的抗衰老因子，把它开发成成分单一、药效可控的医疗产品。

在2021年12月的《自然-衰老》杂志上，美国匹兹堡大学的科学家们在年轻血液中发现了一个可能的因子 [12]——血液中循环的细胞外囊泡（EVs, extracellular vesicles）。

这个名词你可能会觉得很陌生。它不是一种单一的物质，而是一类微型的细胞结构，是人体细胞向外界释放物质的一种方式。简单来说，有些时候，细胞膜会向外突出、形成微小的凸起，这些凸起和细胞中间的连接断开，就能形成一个个微小的球形泡状结构，直径从几十到几百纳米不等。这些囊泡中往往会携带一小部分来自原生细胞的物质，比如蛋白质、RNA等。如果它们恰好被其他人体细胞吸收、吞噬进去，就有可能完成一次细胞之间的物质和化学信号传递。

在这项研究里，研究者们首先证明，年轻老鼠的血液输入年老老鼠后，确实如之前的研究所发现的那样，能够促进年老老鼠的肌肉再生，部分起到了返老还童的效果。而如果去除年轻血液里的细胞外囊泡，年轻血液的抗衰效果就消失了。

更进一步的，研究者们还发现，这些囊泡内包裹一种RNA片段，编码一个名叫作Klotho的抗衰老蛋白。当这些来自年轻老鼠的囊泡进入老年老鼠的血液，被老年老鼠的细胞吸收，囊泡内部的RNA分子就因此进入老年老鼠的肌肉细胞，在那里驱动Klotho蛋白质的表达，从而起到促进肌肉再生的效果。如果去除囊泡里的Klotho RNA，那么细胞外囊泡也好，年轻血液也好，返老还童的效果就都消失了。这么看的话，Klotho蛋白质可能就是年轻血液返老还童的根源。

此外，研究者们还先后证明，Klotho蛋白确实在老年人中水平降低 [13]；而如果把Klotho蛋白注射到小鼠体内，则有明显的抗衰老、提升认知能力的功能 [14]；在阿尔茨海默病和帕金森症小鼠模型中也是如此 [15][16]。

而在2023年7月，美国加州大学和耶鲁大学的科学家们再一次验证了Klotho的抗衰效果[17]。

这一次他们直接把人工合成的Klotho蛋白注射到了老年猴子体内，果然看到猴子的认知和记忆都得到了明确的改善。考虑到猴子和人的高度相似性，这项新研究无疑进一步提高了Klotho蛋白可以用于人类抗衰老的现实可行性。

当然，这项研究本身也提示了一些更为复杂的问题。比如，研究者们发现，只有低剂量的Klotho注射有效，高剂量反而无效。这到底如何解释，目前还不清楚。另外，在认知功能之外，Klotho是否能逆转猴子其他器官组织的衰老，甚至延长猴子寿命，还并不清楚。

总结

无论如何，就像我们一开始强调的那样，衰老这么一个复杂的生物学变化过程，我们很难期待它能用单一变量解释，也很难相信逆转衰老可以一蹴而就。

一种全新的衰老解释理论——DNA结构破坏导致转录加速，一种在灵长类动物中证明有效的抗衰老方式——Klotho蛋白注射，未来进展都非常值得我们进一步追踪和关注。

好，这就是本月的《巡山报告》。一个月后，我再次为你巡山。

参考资料

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