你好，我是王立铭。2024年3月6日，第六十一期《巡山报告》又和你见面了。
从2019年3月6日《巡山报告》第一期正式发布，到2024年3月6日《巡山报告》第六十一期和你见面，已经过去了整整五年时间。
这五年里，我持续为你追踪生命科学和生物医学领域的最新进展；包括你在内的十多万同学则是持续陪伴，一直追更。在这里，我特别要感谢同学们的陪伴！
这件事，我会一直做下去。当然，如果你觉得这门课有价值、有帮助，也请你转发文稿里的海报，让更多的同学加入这门免费的、不断生长的课程。
好，言归正传，接下来，我们还是要开启本月的巡山。
本期报告的主题是帕金森氏症。
这种疾病你肯定不陌生，它是一类常见的神经退行性疾病，发病率高达千分之一，在60岁以上老人中的发病率更是可能高达1%。这种疾病的直接病因是，患者大脑中负责运动控制的中脑多巴胺神经元大量死亡，从而引发运动功能受损、肢体僵硬颤抖，甚至彻底失去运动能力和智力 [1]。
在帕金森氏症患者的大脑中，最引人注目的病理表现是神经细胞中一种名为alpha-突触核蛋白（alpha-synulcein）的蛋白质大量聚集、形成沉淀。这种名为路易小体（Lewy Body）的沉积物被认为是推动神经细胞走向死亡的直接原因。
但是在真实的病程中，因为人脑强大的自我调节和适应能力，多巴胺细胞往往需要大量死亡（甚至高达70-80%）之后才会导致明显的运动障碍。这使得对帕金森氏症进行寻根溯源的研究，找到病理根源并进行针对性的治疗，变得相当困难。实际上，除了极少数由单基因突变导致的家族性帕金森氏症，人们目前对于为何某些人的大脑中会出现有害的路易小体，路易小体究竟如何形成，以及它们为什么专一地杀死多巴胺细胞，以及哪些蛋白质分子可以作为治疗帕金森氏症的药物靶点，都知之甚少 [2]。
因此目前，帕金森氏症的治疗思路主要并不是消除病因，而是改善症状。具体来说，就是用某种方法补充或者替代患者大脑中缺失的多巴胺系统，部分恢复患者的运动控制能力。
比如前者，主要方法是补充多巴胺分子，例如左旋多巴，这种药物进入人体后会被代谢成多巴胺分子，并进入大脑 [3]。实际上人们也发现，如果在患者大脑中移植更多的多巴胺神经元，也能起到缓解帕金森氏症症状的作用，它的作用机理和口服左旋多巴差不多 [4]。
再比如后者，可以通过药物直接刺激多巴胺下游的受体蛋白 [5]，也可以通过所谓深部脑刺激的方式，在患者大脑中植入微电极，抑制多巴胺系统控制的某些大脑区域 [6]。
这些方法固然都可以改善患者的运动障碍，但也存在意料之中的副作用：多巴胺系统在人体不同器官都有着广泛分布，针对多巴胺系统的药物肯定会出现各种不良反应（例如低血压、头晕恶心、腹痛、幻觉等）；而电极植入的方法显然在专一性、安全性和成本上都有很大的挑战。
需要注意的是，上面这些问题和挑战不只存在于帕金森氏症。人们对于人脑的工作原理至今知之甚少，对人脑相关疾病的发病原因同样充满疑惑，实际上，许多脑疾病的治疗都存在科学理解过于粗糙、药物缺乏针对性的大麻烦。最知名的大脑疾病，包括阿尔茨海默病、自闭症、抑郁症、脑卒中等，都是如此。
但在最近20年来，伴随着多种前沿技术的突破，人类开始在最底层——单个神经细胞形成的环路和网络这个层面——来理解大脑功能 [7]。
而这些研究提供了这样一种可能性：我们可以在神经细胞和神经环路的水平上精确地操纵大脑功能，治疗大脑疾病，而不再需要担心药物或者手术干扰整个大脑，乃至整个人体的正常功能。
这正是本期要介绍的研究带给我们的重要启发。
这项研究发表于2023年11月的《细胞》杂志，由中科院深圳先进技术研究院的科学家们完成。这项研究的目标在于，利用人类对运动控制和多巴胺系统的知识积累，在神经环路层面实现对帕金森氏症的精确治疗 [8]。
想要说明这项研究的意义，我们首先需要简单理解一下多巴胺系统是如何参与躯体的运动控制的。
简单来说，运动控制可以被看成是，负责思考的大脑皮层向负责运动的脑区（例如脑干）发放指令的过程。
当我们想要抬起手臂、快速奔跑，又或者是想咀嚼食物、皱皱眉头的时候，都需要这个过程。而很显然，大脑不可能也不需要通过遥控每一根神经、每一块肌肉来精确控制运动。比如，当你想抬起手臂的时候，大脑皮层只需要发出“抬手”的指令，而不是“肩关节外展、肩袖肌肉收缩、肱二头肌收缩”这样的具体指令。
你可以把这些具体指令看成是预先设定好的模块，存储在脑干和脊髓当中，大脑需要的时候直接它们调用即可。
大脑真正需要控制的，是各种运动模块之间调用的精细时间顺序和相互关系，比如，正步走的时候不要同手同脚，要挺胸收腹，同时面部表情还不能太过丰富。这些是大脑皮层真正需要控制的。
而这种程度的精细控制，就需要用到大脑皮层和脑干之间的一个重要环节——隐藏在大脑深处的基底神经节（basal ganglia）。
大脑皮层先要把运动指令下放给基底神经节的纹状体（striatum）区域。在这里，信号一分为二，进入所谓的“直接通路”（direct pathway）和“间接通路”(indirexct pathway)。
在直接通路中，信号从纹状体神经细胞通过轴突，传向同样位于基底神经节的内侧苍白球(GPi)和黑质网状区（SNr），然后传向脑干，实现对运动的激活；在间接通路里，信号离开纹状体后，将先后传入外侧苍白球（GPe）和丘脑下核（STN），然后再进入内侧苍白球(GPi)和黑质网状区（SNr）。多了这两个中介后，间接通路实现的是对运动的抑制。
我刚才描述的这些具体的名词，你都不用记住。你只需要记住，大脑通过这两条通路，快速交替地使用油门和刹车，来实现对运动的精细控制。我在下面附了一张简单的示意图，帮助你理解 [9]。
有了这些信息，我们才能说到多巴胺的角色。
在运动控制这个极简模式图里，基底神经节中还有一群神经细胞来释放多巴胺分子；而纹状体负责踩油门和踩刹车的这两群神经细胞，分别表达多巴胺的两种受体蛋白，前者表达激活型的D1受体，后者表达抑制型的D2受体 [10]。
换句话说，在运动控制中，多巴胺这个分子既可以踩油门（通过激活直接通路），也可以阻止踩刹车（通过抑制间接通路）。
结果显而易见，在帕金森氏症患者大脑中，多巴胺细胞大量死亡，因此就没法给运动控制踩油门，也没法阻止别人给运动控制踩刹车，于是患者的运动输出能力就被大大影响了。
说到这里，在神经细胞和神经环路层面治疗帕金森氏症的方案，就自然而然地出现了：如果我们可以特异性地人为激活直接通路，或者特异性地抑制间接通路，甚至是特异性地操纵两条通路中的某些节点，就有可能绕过多巴胺缺乏的影响，重新允许运动的发生。
我们刚才提到过多巴胺受体药物，比如普拉克索，就是通过结合抑制性的D2受体，来抑制间接通路从而起效的。当然，因为小分子药物的天然属性，普拉克索服用后，会在基底神经节之外的地方干扰正常的多巴胺功能。
那么，有没有更精细的办法实现来这种调节呢？
中科院深圳先进技术研究院的科学家们设计了一个非常精巧的办法，来实现对直接通路的特异性激活。
简单来说，他们在直接通路的起点，也就是那些表达多巴胺D1受体的纹状体神经细胞里，装入了一个神经细胞活动的开关。这个开关能够被某些小分子药物打开和关闭。这样一来，只要在病情需要的时候给患者口服这些药物，就可以操控大脑，打开运动控制的直接通路，恢复患者的运动能力。
作为验证，研究者们在正常小鼠和猴子的大脑直接通路中启动了这个开关，能看到动物的活动大大增强。
比如，如果只在动物的左脑启动这个开关，那么动物就会朝着右侧（顺时针方向）不断地旋转身体。而如果在帕金森氏症小鼠和猴子模型上使用这个方法，研究者们能观察到，动物的运动能力得到了显著和长期（长达8个月）的恢复，比如这些动物的整体运动能力提高，爬行能力增强，用手向嘴里送食物的成功率变高，身体的震颤减少，等等。
因为研究系统的限制，研究者们可能无法准确评估这种疗法的副作用。但基于上面的讨论，我们可以估计出，这种靶向性的神经调控疗法，应该比传统药物和电极植入的方法，有更好的安全性和更少的副作用。
当然，你要注意，在刚刚的讨论中，我们指出了结果，我刻意略过了具体的技术实现过程，而这才是这项研究最引人注目的地方。
我们不妨一起来设想一下：我们已经知道了运动控制的两条通路，如果特异性地激活直接通路，就可以治疗帕金森氏症。而真正的挑战是，如何找到一个神经细胞的活动开关，再如何把这个开关准确地放入基底神经节的直接通路，而不是间接通路当中，还不能影响其他任何神经细胞和神经环路 [11]？
第一个问题相对容易。科学界掌握了一种能够被CNO/DCZ药物打开的神经细胞活动开关。这就是所谓的化学遗传学技术。
比如，对人体自带的一个神经细胞受体蛋白（乙酰胆碱M3型受体）进行序列改造，得到人工受体hM3Dq，它就可以被CNO/DCZ这些人工设计的药物激活，从而打开神经活动的开关，但不再能响应人体自带的神经递质乙酰胆碱。
换句话说，把这个蛋白质引入人体细胞，不会产生任何其他影响，除非你吃了CNO/DCZ这些药物 [12]。这样一来，神经开关就算是找到了。
但要如何把这个神经开关hM3Dq放入特定的神经细胞呢？
也有一个常规的思路，就是把hM3Dq的DNA序列放入病毒，将病毒注射到特定脑区，让病毒感染神经细胞，就可以让这些神经细胞生产hM3Dq这个开关蛋白了。这个原理和我们熟悉的RNA疫苗很接近 [13]。
但具体到帕金森氏症的治疗，这个办法在空间上就不够精确了。我们已经知道，在纹状体内，同时存在激活运动的直接通路和抑制运动的间接通路。如果把开关蛋白不分青红皂白地装入纹状体区域，使用CNO/DCZ这些药物后，直接通路和间接通路同时都被启动了，踩油门又踩刹车，就起不到恢复运动的作用了。更不要说，病毒还有可能扩散到其他无关的大脑区域，影响正常的神经活动。
为了解决这个空间准确性的问题，研究者们做了一系列很重要的技术改造工作，包括对病毒载体的筛选和改造，对病毒DNA序列的改造等。
但其中最关键的是，他们没有把病毒载体注射到纹状体区域，而是注射到了纹状体下游的黑质网状区（SNr），也就是纹状体直接通路的下一个节点——纹状体的神经细胞会把它们的神经轴突投射到了这个地方。因此，病毒如果能够成功感染这些纤细的神经末梢，编码hM3Dq的DNA，就能顺着轴突返回纹状体，在直接通路的神经细胞中生产开关蛋白。
而我们已经知道，只有直接通路的神经细胞才会从纹状体投射到黑质网状区（SNr），而间接通路的细胞是从纹状体指向外侧苍白球（GPe）的。因此，这种方法只会影响直接通路的油门，而不会影响间接通路的刹车。
说到这，相信你能更好地理解为什么我们需要首先仔细解释运动控制的信号网络，然后才来介绍这项帕金森氏症新疗法的作用了。
因为只有我们深入理解了包括直接通路和间接通路在内的复杂神经网络，才有可能知道如何能够更精确、更安全地激活运动控制系统，而不影响人脑和人体的其他功能。
比如，在帕金森氏症的治疗中，人们早就知道了多巴胺神经细胞的死亡是直接病因，补充或者绕过它的作用应该能够治疗疾病。但是，直接补充多巴胺也好，激活多巴胺受体也好，能做到针对多巴胺系统起效，但无法避免这些药物对整个人体发挥作用，干扰其他正常组织内部的多巴胺活动。用微电极刺激，可以很好地保证在脑中的空间精度，但在电极影响的大脑区域，比如丘脑下核（STN）和外侧苍白球（GPe），内部仍然存在复杂的结构和各种各样的神经细胞，单纯电刺激就无法做到只影响运动控制的通路。
而只有深刻理解了运动控制神经环路的基本结构，才能利用我们刚刚介绍的方法，精确地干预特定脑区、特定投射方式、特定功能的神经细胞，来治疗疾病。
而这种思路显然也可以推广到更多大脑疾病的治疗中。比如，抑郁症、焦虑症、酒精和药物成瘾、多动症和注意力障碍等疾病，人们也开始逐渐理解它们背后精细的神经环路机制，也为精细调控和治疗提供了机遇 [14]。
放眼整个脑疾病研究和精确治疗的未来，我们可能终于等到了开花结果的时候。
好了，这就是本期的《巡山报告》。
我要再次感谢你五年来的陪伴和支持！在下一个五年和十年，继续期待你的陪伴和支持，我们一同见证生命科学和医学领域一个个精彩的突破。我是王立铭，下个月6号，我继续为你巡山。
狗仔卡
发表于 2024-6-30 10:24 PM
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