蒙古帝国分裂之后,波斯地区被先后崛起的少数民族统治,战乱持续不断。16世纪初,谢赫·伊斯玛仪在土库曼部落“红帽军”的支持下,以大不里士为首都建立起了萨法维王朝(1502至1736年)。在他的努力下,王朝占据了西达叙利亚、东到阿姆河的庞大帝国。这标志着现代伊朗民族的主体:波斯人、阿塞拜疆人、土库曼人、库尔德人第一次融合在了一起。
伊斯玛仪自称是穆罕穆德继承人阿里的后代,这也是当今伊朗什叶派占重要地位的源头。王朝立什叶派为国教后,曾大肆迫害逊尼派信仰者。1514年,受信徒鼓噪的奥斯曼苏丹赛里姆攻入大不里士。持有火器的奥斯曼军队如神兵天降,将萨法维军队赶到了伊朗东部。在此之后,土耳其同萨法维王朝的战争一直不断。
直到18世纪,波斯地区先后又出现了莫卧儿王朝、桑德王朝。在此期间,阿富汗人对波斯的统治占据主流,伊斯兰教在信仰上占据绝对的统治地位。1786年,曾在宫廷中做过“质子”的奥高在德黑兰宣布称王,伊朗近代史上的最后一个封建王朝——恺加王朝就此成立。