是什么导致了新冠重症？

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是什么导致了新冠重症？

原创 Nature Portfolio Nature Portfolio 2022-04-14 23:40

原文作者：Smriti Mallapaty

研究显示，受感染的免疫细胞会诱发大规模炎症反应。

根据《自然》4月6日发表的一篇论文以及4月1日在线发布的一篇预印本论文，感染新冠病毒（SARS-CoV-2）的免疫细胞能引发大规模炎症反应，而这种炎症反应会导致新冠重症。

自疫情初期以来，有研究显示炎症会导致严重呼吸窘迫和其他器官损害，这些都是新冠重症的标志。但科学家一直很难确定导致这些炎症的原因。

新冠病毒能进入肺部的免疫细胞——巨噬细胞（如图），诱发炎症反应。来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library

这两项最新研究将原因指向了两类白细胞——肺部的巨噬细胞和血液中的单核细胞，这些细胞一旦感染新冠病毒就会诱发炎症。这两项研究还用决定性证据证明了新冠病毒可以感染免疫细胞并在其中复制，同时揭示了新冠病毒是如何进入这些细胞的。在此之前，关于这类感染的证据一直不一致。

两项研究对新冠重症的进程给出了一种合理解释，香港大学病毒学家裴伟士（Malik Peiris）说，“我不认为这是唯一或最重要的一条通路，但肯定是一条很有意思的通路。”

不管如何，受感染的免疫细胞或能成为药物发现的一个潜在靶标，美国爱荷华大学免疫学家Jian Zheng说。

过激应答

在《自然》发表的这篇论文[1]中，波士顿儿童医院的免疫学家Judy Lieberman和她的同事分析了新冠感染者的血样。他们发现，约有6%的单核细胞——被称为“早期响应者”的免疫细胞，会在全身搜索外来入侵者——出现了与炎症相关的一类细胞死亡，即细胞焦亡（pyroptosis）。她说，看到这么多死亡的细胞是不正常的，因为身体一般能快速清除死亡细胞。

在研究这些快要死去的细胞时，研究人员发现这些细胞都感染了新冠病毒。他们认为，新冠病毒很有可能激活了炎症小体——炎症小体是一类大分子，能诱发炎症反应，最后导致细胞死亡。

研究团队还分析了COVID-19死亡患者肺部的另一类免疫细胞——巨噬细胞。由于巨噬细胞会收集细胞废物，包括病毒碎片，因此研究人员一直很难分辨巨噬细胞究竟是感染了新冠病毒还是只是吞噬了这些碎片而已。该团队发现，约有1/4的巨噬细胞激活了炎症小体，一小部分巨噬细胞也确实感染过新冠病毒。其他受到感染的肺部细胞，如上皮细胞，没有出现相同的反应。

以上结果与第二项研究结果[2]一致。第二项由耶鲁大学医学院免疫学家Esen Sefik和她同事发布在bioRxiv预印本服务器上的研究尚未经过同行评审。他们还在人肺部细胞和人免疫系统小鼠模型中发现，新冠病毒可以感染巨噬细胞并在其中复制。这些巨噬细胞出现了与Lieberman所描述的相同的炎症反应，并最后死亡。

该团队还发现，给小鼠使用阻断炎症小体的药物能预防严重呼吸窘迫。Sefik说，这些药物“救了小鼠一命，让它们不至于病得太重。”这说明，受感染的巨噬细胞在新冠重症患者的肺炎中起到了一定作用。

这些巨噬细胞的炎症反应可能是它们用来阻止新冠病毒复制的方法，该研究共同作者、耶鲁大学和霍华德·休斯医学研究所的免疫学家Richard Flavell说。炎症小体被激活后，新冠病毒就会停止在细胞内的复制。但是，如果研究人员阻断炎症小体，巨噬细胞就会开始产生具有传染性的病毒颗粒。

这个结果“令人吃惊”，裴伟士说，因为它显示巨噬细胞能协助感染。

但爱荷华大学病毒学家Stanley Perlman认为仍需开展随访研究，将受感染的免疫细胞在诱发新冠重症方面的重要性与其他可能机制进行比较。

病毒侵入

两支团队还揭示了新冠病毒是如何进入免疫细胞的。研究人员对此一直疑惑不解，因为这些免疫细胞并不携带大量ACE2受体，而ACE2受体是新冠病毒的主要侵入点。

在对人体和小鼠细胞开展的实验中，Sefik和Flavell发现，新冠病毒可以通过这些数量有限的ACE2受体进入肺部巨噬细胞。而在抗体的帮助下，新冠病毒还能通过另一种表面蛋白侵入，这种蛋白就是Fcγ受体。当新冠病毒遇到在Fcγ受体上的抗体时，新冠病毒并不会失去活性，而是会被吞入胞内。

Lieberman说，这也是新冠病毒进入单核细胞的方式，单核细胞没有ACE2受体。只有带有Fcγ受体的单核细胞才可能被感染。

但Lieberman说，不是所有抗体都能帮助病毒入侵。他们团队发现，辉瑞和BioNTech的mRNA疫苗接种者产生的抗体，就无法帮助单核细胞吞噬新冠病毒。

这个结果令人安心不少，因为有很多人已经打过mRNA疫苗，裴伟士说。但仍需开展更多研究，来理解哪些抗体能促进单核细胞吞入病毒，以及其他路线的疫苗是否会诱导另一种反应。

参考文献：

1. Junqueira, C. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04702-4 (2022).

2. Sefik, E. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.09.27.461948 (2022).

原文以What triggers severe COVID? Infected immune cells hold clues为标题发表在2022年4月6日《自然》的新闻版块上