古人类的便便告诉我们哪些肠道微生物的事？

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古人类的便便告诉我们哪些肠道微生物的事？

Original Nature Portfolio Nature Portfolio  2021-06-14

原文作者：Matthew R. Olm & Justin L. Sonnenburg

人体肠道微生物影响健康和疾病状态越来越成为共识。如今，一项古代人体粪便的研究阐明在过去的2000年里肠道内微生物种群是如何改变的。

定居在人类肠道的微生物细胞，统称为肠道微生物群（the gut microbiota或microbiome），对我们的新陈代谢和免疫系统生物学有关键的影响[1,2]。许多微生物是世代相传的[3,4]。然而通过分析粪便中微生物DNA追踪肠道微生物，发现其构成可以因为某些事件在几天至几月内重塑，例如移民去别的国家[5]或接受抗生素治疗[6]。如能了解哪些微生物曾是我们进化历史的一部分，后来又消失了，或有助提供微生物与人类健康间关系的关键信息。在Nature发表的一篇文章中，Wibowo 等人[7]转向了微生物“时光机”——古粪便（palaeofaeces）探讨了这个问题。通过对1000至2000年前人类粪便样本中的微生物进行DNA测序，该研究为了解工业时代前人类肠道微生物提供了宝贵见解。

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人体微生物群是具适应性的生物学组分，适应特定的环境，例如其变化展示出与食物供应一致的季节性变化[8]。尽管上述适应性为微生物群相关的人类疾病提供了潜在的治疗路径，但它也有弱点。工业化生活的很多方面，如抗生素的使用和缺乏纤维的西方饮食[9,10]，对肠道微生物都有负面的影响。

随着社会逐渐转向工业化，工业时代前的微生物种群中，哪些核心微生物和微生物功能消失了？某些广泛的微生物群（称为“不稳定的和/或与人类工业化社会负相关” [VANISH]的类群）在当今进行传统生活方式的土著人群中十分普遍，但在工业化社会的人群中稀少或缺失[10]。

而且，还有大量微生物类群（称为“在城市化/现代化社会里繁盛或受选择”[BloSSUM]的类群）的模式则相反。此前尚不清楚当下非工业化人群的肠道菌群是否与数千年前类似。

Wibowo等人对15例收集于美国西南部和墨西哥的古粪便样本进行了DNA测序。其中7例样本因DNA质量差、出现土壤污染及样本被证来源于犬类等原因被排除了进一步研究。通过碳测年法确定其余8例样本的年代，对DNA损伤的分析显示了这些材料的古老性（古DNA有特殊的降解特征）。通过对古粪便中膳食残留物的显微分析和人类线粒体DNA的证据，验证了这些样本来自人类。

研究产生的高质量数据使作者能检测已知的微生物物种，并通过重建微生物基因组发现此前未知的微生物。498个重建微生物基因组中，总计181个基因组被归类为肠道来源且具有广泛的DNA损伤，这与其古代起源特点一致。有39%的古代基因组有证据表明属于新发现的物种。

Wibowo和同事将他们的古肠道样本数据和一组来自于已测序的工业化及非工业化生活方式下现代人群的粪便样本数据进行对比。一种螺旋体科的微生物Treponema succinifaciens在工业化人群中缺失[8]但存在于古粪便中，和其他VANISH类群一样：在工业化人群样本中缺失，而在非工业化生活人群样本中普及。比起非工业化样本和古粪便，包括Akkermansia muciniphila（可降解人体粘液）在内的BloSSUM类群在工业化样本中更丰富。总的来说，这些结果支持了这样一个观点，即非工业化人群微生物群落的特征与我们人类祖先的更相似，而工业化人群则与这样的微生物特征产生了差异（图1）。

图1 | 古代和现代人类肠道微生物的对比。Wibowo等人[7]分析了发现于1000-2000年前人类古粪便中肠道微生物的DNA，并与工业化和非工业化社会中现代人群粪便样本的肠道微生物DNA进行对比。作者们使用主成分分析统计方法对比每个个体样本的细菌物种模式。这种方法根据每个个体样本在两条轴（名为PC1和PC2）上的归属描述数据点。在图上，较相似的样本分布得更紧密。这项分析表明，古粪便的样本分布列于非工业化社会生活的个体样本之中，说明古代人群和现代传统生活方式人群的肠道微生物谱具有相似性，两者均与工业化社会人群的微生物谱不同。（图片基于参考文献[7]，图1b）

作者们不仅仅关注物种类别：他们还比较了古粪便中微生物和现代样本中的微生物的基因，以及由这些基因编码的蛋白质的功能预测。比起古粪便样本，现代工业化和非工业化样本中更流行耐抗生素基因，这一发现与古代微生物来自抗生素使用前时代一致。古粪便中编码降解甲壳素（一种昆虫外骨骼成分）分子蛋白的基因十分普遍。已知昆虫是古代饮食的组成部分，这一发现与人类摄食昆虫现象相符。通过对古粪便中的物质进行微观分析，证实了昆虫的摄食。作者报告了许多在工业化样本中特别普遍的基因，包括一些参与人类肠道粘液降解的基因。

Wibowo和同事们的研究是一项了不起的技术成就。他们成功从数千年前的微生物中恢复了高质量DNA，或由于样本所在的干燥沙漠环境能够很好地将其保存。多个独立证据链证实了样本的年代及人类来源。毫无疑问，将这些古老的DNA序列公诸于世将使科学家们在未来几年内受益。

然而，当缺少其他类型实验的配套验证时，基于DNA测序的分析确实具有局限性。使用计算工具来预测DNA编码蛋白质的信息，在理想条件是不完美的方法，而且在分析之前未知生物体（比如本研究发现的微生物）的基因功能时尤为麻烦。而且，微生物群落在个体之间和人群之间是高度变异的。想要对古代人群肠道微生物的一般和人群特点加深理解，需要对更大时空范围下的古粪便进行更多分析。

作者们发现，与现代粪便中的微生物相比，古粪便微生物的组成和功能有明显差异。工业化生活下微生物群落中的粘液降解菌和基因比古代及非工业化样本中更普遍，这可能是由西方饮食导致的，通常这种饮食缺少足够的膳食纤维，所以无法维持一度数量庞大的降解纤维的微生物物种[11,12]。考虑到微生物与免疫系统的关系，这些差异可能与工业化人群逐渐多发的自身免疫疾病、炎症性疾病和代谢紊乱有关[9,10]。

Wibowo和同事们的研究表明，除了时间旅行，现在已有两种方法可用于理解古代微生物群落的组成。古粪便使研究者得以直接研究古代微生物群落，但样本年代限制了进一步测量工作和实验。重要的是，本研究确定了传统生活方式下的当代原住民人群与古代人群具有相似的微生物群落组成。必须指出，当今这些人群大多处于边缘地位，过着易受影响的生活，需要特别的保护以确保其不受剥削。通过符合伦理的研究，这些现代人群可能会为了解我们的微生物历史打开一扇窗。

参考文献：

1. Hooper, L. V., Littman, D. R. & Macpherson, A. J. Science 336, 1268–1273 (2012).

2. Karlsson, F., Tremaroli, V., Nielsen, J. & Bäckhed, F. Diabetes 62, 3341–3349 (2013).

3. Asnicar, F. et al. mSystems 2, e00164-16 (2017).

4. Moeller, A. H. et al. Science 353, 380–382 (2016).

5. Vangay, P. et al. Cell 175, 962–972 (2018).

6. Dethlefsen, L. & Relman, D. A. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 4554–4561 (2011).

7. Wibowo, M. C. et al. Nature 594, 234–239 (2021).

8. Smits, S. A. et al. Science 357, 802–806 (2017).

9. Blaser, M. J. Cell 172, 1173–1177 (2018).

10. Sonnenburg, J. L. & Sonnenburg, E. D. Science 366, eaaw9255 (2019).

11. Makki, K., Deehan, E. C., Walter, J. & Bäckhed, F. Cell Host Microbe 23, 705–715 (2018).

12. Desai, M. S. et al. Cell 167, 1339–1353 (2016).

原文以Ancient human faeces reveal gut microbes of the past标题发表在2021年5月17日的《自然》的新闻与观点版块上

© nature

doi: 10.1038/d41586-021-01266-7