这本书的思想是崇尚简朴生活，热爱大自然的风光，内容丰厚，意义深远，语言生动，意境深邃，就像是个智慧的老人，闪现哲理灵光，又有高山流水那样的境界。新冠疫苗上市了，我什么时候能打？不同的疫苗效果如何？打了疫苗，世界是不是很快就可以恢复正常了？在今天的 “生命科学·巡山报告”中，“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭将带来关于新冠疫苗的系统介绍，以及未来新冠疫情走势的分析和讨论。
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大家好，我是王立铭。2021年2月6日，生命科学·巡山报告又和各位见面了。
过去这段时间，有很多朋友在持续追问，希望我能聊聊新冠疫苗的话题。大家不光关心不同国家不同技术路线的疫苗到底有什么差异，也关心疫苗什么时候能广泛推广，还关心有了疫苗，新冠疫情会呈现出什么新趋势。恰好刚刚过去的这个月里，新冠疫苗开发领域的大量新进展扎堆出现，我特别关注的几个疫苗也有了更多消息，可以展开分析了。
所以，在这期巡山报告里，我就来系统地讨论下疫苗这个话题。
根据纽约时报的统计，截止2021年2月5日，全球范围内一共有超过150种新冠疫苗进入动物或人体临床试验阶段，其中67种疫苗进入人体临床试验。在这些疫苗当中，已经在不同国家和地区被批准进入临床应用、或者已经发布了三期人体临床试验数据，预计很快将开展大规模使用的疫苗，一共有12支。[1]也就是说，在未来这几个月甚至更长时间里，人类世界能够依仗的新冠疫苗，主要就是这12支。按照疫苗开发的技术路线来分，这12支疫苗可以分成四个类别：首先是4支灭活疫苗。这里面包括我们中国人非常熟悉的三支由中国企业开发的灭活疫苗，分别来自科兴生物（Sinovac），国药集团（Sinopharm）中国生物北京和武汉生物制品研究所三家机构。另外还有一个是由印度巴拉特公司（Bharat Biotech）开发的，已经开始在印度国内使用。我想你肯定听说过，灭活疫苗是一种比较传统的疫苗开发路线。简单来说就是在实验室和工厂里大规模培养病毒，然后使用化学物质或加热破坏病毒的活性，然后再添加一些能够增强免疫反应的化学物质（学名叫做佐剂），最终制成了成品疫苗。剩下的8支疫苗，技术路线不同，但思路上有点像。它们都是通过某种方式，将新冠病毒表面的刺突蛋白（Spike或者简称S蛋白），送入人体当中，用它训练和激活人体的免疫系统，对抗未来可能入侵的新冠病毒。我们知道新冠病毒最重要的特征就是病毒颗粒表面一根根长长的凸起，这些凸起就是刺突蛋白形成的。病毒靠它识别和进入人体细胞，而人体免疫系统也主要是靠攻击它来消灭病毒。所以把刺突蛋白送入人体，等于是提前把病毒的通缉令和证件照先给人体免疫系统看了，这样真有病毒入侵免疫系统就能第一时间识别和消灭。
其中2支是重组蛋白疫苗。分别由美国的诺瓦瓦克斯公司（Novavax）和俄罗斯的国家病毒学和生物技术研究所（Vector）开发。这个技术相对好理解一点，就是直接在实验室和工厂里利用基因工程的技术，大量制造刺突蛋白，注射到人体当中。这条技术路线相对已经比较成熟了，比如说我们日常接种的乙肝疫苗就是一款重组蛋白疫苗。和灭活疫苗类似，重组蛋白疫苗一般也需要佐剂的帮助，来提高免疫反应的强度。还有4支是腺病毒载体疫苗。分别由中国康希诺公司（CanSino）、美国强生公司（Johnson & Johnson）、英国阿斯利康公司（AstraZeneca）、以及俄罗斯加马利亚研究所（Gamaleya）开发。这种疫苗开发路线需要稍微再多解释几句。腺病毒是一类常见病毒，人的普通感冒很多就是腺病毒引起的。它们也是科学上研究得非常透彻的一类病毒。科学家们意识到，可以改造腺病毒，把负责生产新冠病毒刺突蛋白的基因放进去，然后直接把活的腺病毒注射到人体。这些病毒进入人体之后可以感染一部分人体细胞，指挥这些人体细胞生产刺突蛋白。这样干脆省略了在工厂里生产刺突蛋白的步骤，直接把人体变成疫苗生产车间。最后2支是核酸疫苗，或者叫RNA疫苗。分别由美国的莫得纳（Moderna）公司和德国BioNTech公司开发，后者的开发过程中美国辉瑞（Pfizer）也有深度参与，所以也经常被人们叫做辉瑞疫苗。这两支疫苗可能是最近曝光度最高、争议也最多的疫苗了。简单来说，这条技术路线就是制造出大量的、编码刺突蛋白的RNA分子，用脂纳米颗粒包裹起来，直接注射到人体中。这些脂纳米颗粒由脂肪分子组成的，是直径几十纳米的空心圆球，可以和人体细胞融合，把RNA分子释放进入细胞，指挥人体细胞生产刺突蛋白。这条技术路线相对而言是最新的，在新冠疫情之前，人类还没有将任何一款核酸疫苗推进到三期临床。顺便说一句，中国的复星医药参与了BioNTech疫苗在大中华区的开发，也有希望在近期把这支疫苗引入中国大陆。当然了，这里我只是特别粗略的介绍一下背景。真要系统解释这12支疫苗的异同，不可避免的要涉及大量的技术细节。我可不想把咱们的巡山报告变成文献综述，因此还是算了。这里只说一件事：伴随着这十几支疫苗陆续披露临床试验结果，我知道，最近有很多朋友热衷于横向比较各种新冠疫苗的数据，试图从中推导出谁优谁劣的结论来。但是我得提醒你一句，这种横向比较在大多数时候意义是很有限的。原因倒也简单，虽然说疫苗的三期临床试验的基本逻辑是一致的，无非就是把志愿者分成疫苗组和对照组，然后比较两组的新冠感染率。但是每家的临床试验都有一些独特的细节，实际上很难做到头对头比较。两个临床试验的志愿者平均年龄不一样，可能结果就会有差异——因为一般来说年龄越大，疫苗的保护作用会越低。两个临床试验的持续观察时间不一样，可能结果也会有差异——因为可能疫苗需要一段时间才会真正起作用，或者过一段时间效果还会慢慢衰退。再比如说，到底出现了什么症状需要做核酸检测，是去检测机构让医护人员采样还是自己采样，可能也会对疫苗的有效率计算产生影响。但是如果抛开这些细节的比较，整体来看这12支疫苗的开发历程，其实也有一些非常有意思的东西值得聊聊。第一，在新冠的压力下，人类对自身能力储备的挖掘深度是史无前例的。这当然是个大好事。面对疫情压力，各个国家、各个研究机构和医药公司，都在拼了老命挖掘自己在病毒科学、在疫苗开发方面的能力积累，试图找到一条适合自身的疫苗开发路线。举几个例子吧。比如说，刚才咱们提到四支腺病毒载体疫苗，分别来自中国康希诺公司（CanSino）、美国强生公司（Johnson & Johnson）、英国阿斯利康公司（AstraZeneca）、以及俄罗斯加马利亚研究所（Gamaleya）。为什么是这四家机构在努力推进这条技术路线，道理也很简单。这四家在新冠疫情之前，就已经在利用各自的腺病毒载体技术开发其他疫苗，比如埃博拉疫苗、流感疫苗、寨卡病毒疫苗等等。康希诺公司的埃博拉疫苗在2017年被中国药监局批准上市 [2]，强生公司的埃博拉疫苗也在2020年夏天被欧洲药监局批准上市 [3]。新冠疫苗开发不过是旧瓶装新酒而已。还有，这次主导核酸疫苗开发的最重要力量之一，德国BioNTech公司，在疫情之前最重要的商业目标，其实是开发针对癌症的治疗性疫苗。这是一个近年来非常火热的研究领域，技术细节比较复杂，我就不展开了。但核心意思是，这家公司为了开发针对癌症的治疗性核酸疫苗，做了大量的技术准备，包括如何设计核酸序列、如何大规模生产RNA分子、如何把RNA分子包装和保护起来做成疫苗，等等等等——而这些技术在开发新冠疫苗的时候都理所当然的派上了用场。而另一家主导核酸疫苗开发的Moderna公司，其实也早在2017年就已经开始介入冠状病毒疫苗开发——只是当时它们的目标还是MERS病毒。再比如说，为什么不管是重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、还是核酸疫苗，都不约而同的选择了新冠病毒的刺突蛋白呢？这其实和人类在研究其他冠状病毒时的知识积累是分不开的。人们很早就已经意识到，人体免疫系统识别SARS病毒的主要位置，就是病毒颗粒表面的刺突蛋白。而专门识别刺突蛋白的抗体，也对阻止SARS入侵有最强烈的效果 [4]。还有，这次有好几支疫苗，包括Novavax公司的重组蛋白疫苗、强生公司的腺病毒载疫苗，还有两家核酸疫苗，都不约而同的对新冠病毒的刺突蛋白进行了一些微小的修改，替换了其中两个氨基酸，而不是直接用“原汁原味”的新冠刺突蛋白。这种被称为S-2P的修改，是为了提高刺突蛋白结构的稳定性，让它在人体环境中长期维持在天然的有活性的状态，能有效模拟天然新冠病毒颗粒侵染时的真实情况，从而刺激人体免疫系统产生更有效的免疫反应。而这种修改的灵感来源，是科学家们在2017年在研究MERS病毒时的发现 [5]。所以你看，人们常说“功不唐捐”，这句话对于科学进步和疫苗开发也是同样成立的。很多时候我们会觉得基础研究看不到什么实实在在的价值——比如SARS病毒都已经消失了还研究它干嘛呢？但直到下次危机真正到来的时候，你都没法预测到底哪些知识和能力积累是生死攸关的！第二，在新冠的压力下，各种疫苗新技术的应用速度是史无前例的。这当然也是一件好事。针对很多种人类世界的流行病，我们都已经开发出了相当成熟和可靠的疫苗。当然了，这些疫苗绝大多数都是在过去100年间，利用传统技术开发出来的，包括脊灰疫苗和麻疹疫苗这样的减毒活疫苗，百白破疫苗和流感疫苗这样的灭活疫苗。当然还有白喉疫苗和破伤风疫苗，则属于毒素疫苗。这些疫苗已经应用多年，安全性和有效性都有很好的保证，而且价格低廉。但是这些疫苗有一个共同的问题就是开发周期很长，动辄需要几年、几十年。可以想象，在太平岁月，对于这些已经有现成疫苗的疾病来说，人们去开发全新疫苗的动力就不是很大了——毕竟一个东西没坏的时候就没必要去特意修它。就算有什么新技术理论上能把疫苗做得更好，大家往往也没有足够的动力去快速推进。但一旦全新病原体入侵人类世界，传统的疫苗技术又往往跟不上趟。也恰恰因为这个原因，在新冠的压力下，各种疫苗新技术终于有了一个被快速检验、快速应用的场景。刚才咱们说的像腺病毒载体疫苗、核酸疫苗的技术路线就是这样，在短短一年内完成了从设计开发到人体测试、再到大规模推广的所有步骤。如果这些技术路线在大规模应用中也证明了自己的安全性和可靠性，那我们可以预测，未来会有大量的老疫苗被升级换代，会有大量的新疫苗直接用上这些新技术路线来开发。再举一个更细节一点的例子吧。刚才咱们说过，不管是灭活疫苗还是重组蛋白疫苗，往往需要添加一些增强免疫反应的佐剂，才能获得比较理想的效果。传统上使用的佐剂，主要就是以氢氧化铝或铝盐为主要成分的所谓铝佐剂。它已经广泛使用了半个多世纪时间，安全性很好，但是效果只能说是差强人意。但还是那句话，在太平日子里，大家盯着佐剂更新换代的动力也不是那么强。但是新冠疫情改变了这一切。为了开发出更好的新冠疫苗，各种新一代佐剂找到了广阔的用武之地。比如说刚才咱们讲到的Novavax公司的重组蛋白疫苗，就用上了自家独门绝技、从未正式上市的佐剂，Matrix-M，它的主要成分是皂荚树皮里提取的化学物质 [6]。从Novavax公司公布的人体1-2期临床试验数据看，在这款新佐剂的帮助下，Novavax疫苗激发的免疫反应可能是当前所有新冠疫苗中最强的一个 [7]。除此之外，美国Dynavax公司开发的另一款新佐剂，CpG1018，也已经被用于新冠疫苗的开发 [8]。历史上看，惨烈的战争推动了人类科技水平的快速提高；也许在新冠疫情的洗礼之后，人类疫苗开发的整体水平会上一个新台阶。第三，在新冠的压力下，监管部门对疫苗开发的宽容度也是史无前例的。这个可就不知道算好事还是坏事了，可能得说一句喜忧参半吧。我们知道，各国医药监管部门是新疫苗人体临床试验的监督者、也是新疫苗上市前最后的把关人。在太平岁月里，它们往往扮演着踩刹车的角色，要求疫苗开发者要尽可能地小心谨慎，要尽可能地守住安全底线，不能把有害的疫苗推向市场。但是在新冠压力下，各国药监局都不得不转变了心态，给疫苗开发开了许多绿灯、抄了不少近路——英文所谓 “cut some corners”。比如说俄罗斯至今已经批准了两支新冠疫苗，一支是腺病毒载体疫苗，一支是重组蛋白疫苗。前者在2020年8月就得到了俄罗斯监管机构的上市批准——要知道那个时候这款疫苗根本还没有开始人体三期临床试验，仅仅完成了几十个人的小规模1/2期临床试验 [9]。换句话说，在疫苗被监管机构批准的时候，我们仅仅知道它能够在很小规模的人群当中诱导出一些免疫反应，到底能不能保护人体免受新冠入侵，在大规模应用的时候会不会有什么安全风险，一概不得而知。实际上就连当时发表的1/2期临床数据，也引发了不少科学家同行的怀疑，觉得有些数据有造假嫌疑 [10]。至于俄罗斯的那一款重组蛋白疫苗，在2020年10月就被正式批准，但至今一点临床试验的数据都没有公布 [11]。印度布拉特研究所开发的灭活疫苗也有类似的问题。面对外界质疑，印度监管机构负责人甚至说出了这款疫苗 “110%安全” 的昏话 [12]。欧美的疫苗开发过程中也不是没有乌龙。在两款核酸疫苗的开发过程里，美国药监局破例允许两家公司在尚未完成动物试验的时候就开始人体临床试验 [13]。换句话说，在第一针核酸疫苗被注射到人体的时候，开发者们还没有足够的证据证明这款疫苗对实验动物来说是安全和有效的——有一点拿人当小白鼠的嫌疑了。当然，事后诸葛亮的说，这次冒险的结果还是不错的，两家公司先上车再补票，动物试验后面还是老老实实做了 [14]，而且两款疫苗也因此得以以史无前例的速度推进到大规模应用阶段。但和刚才咱们讲到的俄罗斯和印度疫苗的问题类似，这种开发路径是非常激进和冒险的。一般来说，一款新疫苗在设计生产完成后，需要经过动物试验，证明其安全有效，才能进入1-2-3期人体临床试验。先做1/2期，在几十到几百人的群体中测试其安全性，确认它能够刺激人体免疫反应；然后做3期，到成千上万的人群中检测它是否确实阻止了病毒感染、保护了人体免于患病。不管是跳过动物试验直接做人，还是跳过3期临床直接批准上市，潜在的安全风险都是巨大的。咱们国内企业开发的几款疫苗，也不能说就没有类似的问题。比如国药集团的一款灭活疫苗已经获得多个国家的批准，但至今国药集团仍然没有公布详细的3期临床试验结果，仅仅公布了一个79%的有效率数字，临床试验的很多细节，比如接种人群的规模、安全性数据如何、疫苗有效率如何计算等等，都尚未公开 [15]。科兴生物开发的灭活疫苗披露的信息要更加丰富，但以科兴疫苗在巴西完成的临床试验为例，公布的有效率为50.38%，刚刚超过世界卫生组织对新冠疫苗有效率的最低要求（50%） [16]。但计算方法却和其他新冠疫苗的有效率计算方法不同，也因此引发了一些质疑和争议 [17]。我得强调一下，临床研究数据的公开透明不仅仅能够帮助疫苗在公众当中建立信心，帮助疫苗的大规模推广；它也能够帮助其他研究者学习借鉴，更开发更好的疫苗，或者彼此进行配合。当然，我必须得说，尽管存在这样那样的争议和怀疑，目前已经批准上市或者即将批准上市的这些疫苗，整体上还是比较安全的，也应该能对新冠病毒提供一定程度的保护作用。但从长远看，面对流行病的巨大压力，监管机构如何平衡未知的健康风险和巨大的社会需求，可能是一个我们必须正视和加以规范的问题。否则很难说，我们下一次冒进之后，还会不会有这么幸运。 
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发表于 2021-2-6 09:25 PM
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