从今年7月开始，几大领先的新冠疫苗研发团队陆续宣布其疫苗进入三期临床，各大媒体也都宣称疫苗竞赛已经到了最后的冲刺阶段。
就在疫苗竞赛几近终点之时，8月24日香港大学公布一个病例，让人们再次为新冠疫苗担忧起来。
一名于4月在香港康复出院的新冠肺炎患者，于8月15日从欧洲回港后再次检测呈阳性。与传统意义的“复阳”不同，这是全球首例二次感染新冠病毒的病例。
香港大学微生物学系团队对比了患者第一次及第二次感染的病毒基因序列，发现了24处不同。同时在患者再次确诊后，医院已检测不出其体内有抗体。
对于已经进入最后冲刺阶段的疫苗研发而言，这样一则新闻不得不让人对目前的疫苗研发提出疑问——
病毒的基因序列变化是否意味着正在研发的疫苗可能会失去效力？抗体在4个月内消失，是否意味着疫苗引起的免疫也有时限？
从病毒基因序列的改变来看，病毒的变异常有发生。就目前世界卫生组织（WHO）的统计，全球已有超过8万个新冠疫苗的基因序列，而大部分变异并不会影响疫病的传染性和严重性。
就该病例而言，24处变异对整个病毒的结构也没有太大影响，而目前疫苗研究策略相当丰富，因此也不会对正在研发疫苗的有效性造成过多影响。
相较而言，该病例抗体的消失更引人注意。
新冠病毒抗体（图源：NEXU Science Communication）
尽管以往就有证据显示，新冠肺炎患者体内的抗体水平会逐步下降，但从同样是冠状病毒引起的SARS和MERS的历史来看，人感染后产生的抗体，能够达到保护效果的时间一般有6到12个月。
因此，该病例仅4个月的间隔时间说明，新冠病毒抗体数量下降速度可能远比我们想象得快。
抗体数量的下降速度也直接关联免疫的持久性，关乎未来疫苗保护的时间和重复接种疫苗的间歇时间。同时这也意味着，疫苗的免疫保护并不能保证“一世无忧”，新冠病毒或许会像流感病毒等一样，长期在人群中存在。
如果真是这样，在新冠高发和流行地区，二次感染可能会成为常态。而在这样的情况下，疫苗的需求量可能会进一步扩大，疫苗的生产制备也可能更加紧迫，何时才能获得安全而有效的疫苗再度成为关键。
新冠疫苗
01 传统与新研发途径能否殊途同归？
通常情况下，疫苗的研发需要长年累月的时间，包括实验室研制、临床前研究(动物研究)、I、II、III期临床研究等。而鉴于此次新冠疫情对全球产生的巨大影响，及其目前仍未缓和的态势，科学家们正在争分夺秒地研发疫苗。
根据WHO于8月25日发布的《COVID-19候选疫苗草图》（DRAFT landscape of COVID-19 candidate vaccines）显示，目前全球已在研发的疫苗已超过170项，其中有31项疫苗已用于人体的临床试验，有6项疫苗已经进入三期临床。
WHO统计目前已进入三期临床试验的备选疫苗
从目前进入临床阶段的疫苗来看，中国毫无疑问的处于领先地位（31项进入临床试验的疫苗中占到8项，6项进入三期临床疫苗中国占据了4项）。不仅如此，各国之间主要研究途径的区别也可见一斑。
在这次新冠疫苗的研发中，主要有5种研发途径——核酸疫苗（DNA疫苗和mRNA疫苗）、腺病毒载体疫苗、重组基因工程（蛋白）疫苗、减毒流感病毒载体疫苗及灭活疫苗。
中国虽然选择了“五路并行”的方式，同时开展不同途径的疫苗研究，但以目前的进度来看，最领先的主要还是灭活疫苗（中国参与临床试验的8款疫苗中灭活疫苗占了4项，其中3项都已进入三期临床）。
而欧美国家则主要以核酸疫苗（分为DNA疫苗和mRNA疫苗）为主，其中又以mRNA疫苗为主，（欧美等国参与临床试验的14款疫苗中，核酸疫苗占了7项，其中mRNA疫苗占了6项）。
不同的病毒研究途径（图源：Nature.com）
其实疫苗研发的思路都同宗同源，就是要激活人体的免疫反应。正常情况下，对于细菌、病毒等微生物的入侵，人体只要能识别出它的危害，就能自发地组织起免疫军队与其打一仗。
而疫苗的作用就是模拟一次微生物的入侵，让身体积聚军队的力量，来更好地对抗这种敌人。其关键就是就是要让免疫细胞确认病毒，从而把它们训练成针对病毒的军队。
中国研制的灭活疫苗
中国擅长的灭活疫苗，顾名思义就是将病毒杀死，然后将这些被杀死的病毒置于体内，从而让免疫细胞认出敌人得到训练。
对于灭活疫苗而言，分离毒株、挑选毒株等都是其中的技术难点。除此之外，灭活疫苗需要大规模的繁殖培养病毒然后再将其杀死，因此在研发过后的实际生产过程中，对生产环境的安全性要求很高。
好在中国在过往的SARS和H1N1流感等流行病期间，积累了大量灭活疫苗的研发、生产及质控体系的成熟经验，因此在这次疫苗研发中，能够以这种传统经典的疫苗技术领跑竞赛。
欧美等国研发mRNA疫苗
而相对于灭活疫苗这种简单粗暴的方式，欧美等国较多采用的核酸疫苗技术，则采用了相对温和的方式。
要让免疫细胞认识新冠病毒，只需要让它认识冠状病毒的皇冠就行了，也就是病毒表面的S蛋白（刺突蛋白）。而所谓核酸疫苗，便是直接将生产这种蛋白的信息（S蛋白的基因）送进人体内，让人体细胞自己合成S蛋白来训练免疫细胞。
DNA疫苗便是利用DNA（脱氧核糖核酸）来承载这种信息，而mRNA疫苗则是利用mRNA（信使核糖核酸）来承载这种信息。相比之下DNA分子必须得送入人体细胞的细胞核内才能发挥作用，而mRNA不需要进入细胞核内就可发挥作用，且安全风险较低，因此在新冠疫苗的研发中备受关注。
化学修饰加工过的mRNA结构示意（图源：cen.acs.org）
当然mRNA疫苗的研发也面临很多挑战，如mRNA作为一种化学分子，容易受温度影响而不稳定分子，在常温状态下也很容易断裂降解，同时人体内还有许多RNA酶回来针对它。因此在实际应用中，需要根据不同的靶点细胞对mRNA分子进行相应的化学修饰，从而满足逃避免疫监测和提高蛋白类抗原表达量的需求。这也是mRNA疫苗研发中的技术难点。
尽管mRNA疫苗的研发困难重重，但它在此次新冠疫苗的研发上仍旧大放异彩。
美国公司Moderna率先将mRNA疫苗送入了临床试验，该疫苗目前已进入三期临床，中国复星医药与德国BioNTech及美国Pfizer合作的mRNA疫苗也已进入了三期临床，此外德国的CureVac，美国Arcturus与新加坡Duke-NUS合作，苏州艾博生物、沃森生物和军事医学科学院合作的mRNA疫苗也都进入临床试验阶段。
因为从未有人类的核酸疫苗上市，因此谁能抢占人类核酸疫苗的先例，或许也成为此次疫苗竞赛的关键一役。
02 为什么一定要去海外做临床实验？
另一个值得关注的就是，目前进入三期临床试验的绝大部分疫苗（除Moderna公司的mRNA疫苗外），其临床试验到选择了在他国开展。
疫苗临床测试的受试人群都是健康人群，为什么一定要选择在国外去做呢？
通常情况下，三期临床试验需要将上万受试者分为不同组别，通过一组接种安慰剂（placebo），其他组接种疫苗的方式，将受试者暴露在病毒之下，以对照试验来确定疫苗可以预防疾病的效能，同时需要排查在之前研究中未发现的一些罕见的副作用。
所以一方面，只有在疫情较为高发的地区才能验证疫苗的有效性，另一方面，三期临床对试验的样本数量需求巨大，也必须考虑到如何招募大规模的受试者的问题。
因美国已是全球感染人数最多的国家，Moderna选择在本国进行临床试验
以中国为例，目前中国国内的疫情已经得到了很好的控制，感染者数量较少且比较分散，积累到一定的样本量比较困难，因此选择到国外进行临床试验成为了必然的选择。以目前进入三期临床的疫苗来看，中国合作的主要为秘鲁、摩洛哥、阿联酋、巴西等国。
不难发现这些都是目前全球疫情的重灾区。
以其中的南美洲国家为例，巴西目前已确诊病例372万人，死亡11.9万人；阿根廷确诊37万人，死亡0.8万人；秘鲁确诊61.4万人，死亡2.8万人。巴西更是成为美国以外感染人数最多的国家。（数据统计截止于8月27日，数据来源：WHO）
这些南半球国家正进入冬春之交，气温的降低为新冠病毒创造了更舒适的生存环境，0-10℃时新冠病毒的生存能力最强，因此在此季节传播也更有力。另一方面，随着季节变换气温降低，人体本身的抵抗力也相对会降低，这也使新冠更容易“得手”。
这也提醒我们要当心，当北半球进入秋冬之时，疫情很可能会卷土重来。
巴西/秘鲁/阿根廷 新冠肺炎每日确诊人数曲线（资料来源：维基百科）
当然，除了中国以外，许多欧美厂商也将目标瞄准了海外国家，在仍处于疫情高发阶段的非洲、南美洲寻找机会。
尽管这已经是大势所趋，而且是疫苗研发的必然之选，然而其中仍然存在值得探讨的“道德”问题——这些海外“试验田”对于试验国和被试验国究竟意味着什么？
早在4月，疫苗研发的初期，就有欧美国家的研究员发表言论——因非洲“缺乏抗疫资源”，而将其称为“进行新冠疫苗人体试验的最佳试验场”——被WHO总干事谭德塞直截了当地批为“殖民心态”。
因此在广泛开展疫苗人体试验的同时，更应该正确看待参与试验人群及试验国家的关系。
在疫情高发的他国开展临床试验无可厚非，但应该正视彼此之间的合作关系。反之，将受试人群视作本国疫苗的“小白鼠”，不仅是一种”种族主义“的心态，更是一种“疫苗民族主义”的体现。
随着各个国家和地区都在推进自己的疫苗试验，以及国际关系的不断变化，疫苗的研发者和制造商或许应该更多地考虑如何更大范围地与他国展开合作，而不是落入“疫苗民族主义”的陷阱。
03 疫苗民族主义的陷阱
“疫苗民族主义”(Vaccine Nationalism)近来备受关注，同时也一再受到WHO的警告。
不断加剧的疫苗竞赛毫无疑问是它的温床，而它的产生也与疫苗研发中的各项挑战息息相关。
尽管疫苗的研发工作看似已接近尾声，然而对于疫苗的实际投用，研发成功或许只是走完了第一步，随之而来的首要挑战就是疫苗的生产力——如何大规模地生产疫苗，保障更大范围内的人群使用仍然是个问题。
北京科兴新冠疫苗生产车间
一方面，许多的疫苗研发机构，如北京科兴等生物制药公司，已经在建设工厂为将来的疫苗生产做准备。且按照目前部分企业透露的计划来看，各大厂2021年全年产能在100亿剂左右，刚好达到盖茨基金会估计的需求量。
而另一方面，考虑到不同的疫苗采用的剂量不同（以已进入三期临床的疫苗为例，除了牛津大学/AstraZeneca合作的疫苗外，其他的疫苗都需要2次注射），疫苗是否能获批，预计产能是否能饱和等诸多实际影响因素，实际可服务的人数可能并不能达到这个水平。
因此全球的疫苗生产可能仍然面临着巨大需求量带来的挑战。
而第二个挑战就是疫苗的保存和运输问题。
一方面，疫苗的保存和运输需要严格的温度控制（据WHO估计，每年有多达50%的疫苗因为供应链中温度控制不当而被浪费），另一方面，由疫情引起的国际货运的放缓，也随之会影响疫苗的投放和分发。除此之外，还需要考虑如何将疫苗运送到农村和偏远社区等问题。
可以说如果没有大量的投资来加强国家和国际的供应链，我们可能需要数年才能将疫苗真正送到每个需要它的人手中。
紧随疫苗生产、保存和运输而来的挑战就是价格。
尽管以目前几项研究领先的疫苗公布的价格来看，疫苗价格并非天价（从4美元到145美元不等），甚至全球疫苗联盟（Gavi）还在帮助降低疫苗的价格。但随着疫情的继续发展，这样的低价平衡可能会打破。
Moderna 疫苗三期临床试验（图源：Getty Images）
Moderna的CEO Stéphane Bancel将疫情分为了“全球性大流行病时期”与“地方性流行病时期”。他坦言在全球性流行病时期，疫苗的价格将“大大低于价值”，但之后将与“其他创新的商业疫苗”更加一致。
这意味着疫苗制造商对疫情的判断，很可能会成为决定疫苗商用价格的重要因素，疫苗价格可能会上涨。除此之外，考虑之前说的保存、运输等实际投运中的各个环节，疫苗的成本或许远不止目前披露出的价格。
这些挑战，其实即是医疗资源的限制，正是这些资源的争夺让疫苗竞赛加速滑向了“疫苗民族主义”——越来越多的国家也正在采取“本国优先”（My Nation First）的策略来研发和分发潜在的疫苗资源或其他治疗手段。
以目前已进入三期临床的疫苗产品为例，Moderna的疫苗已由美国预购了1亿剂；Pfizer的疫苗由美国预购了6亿份，日本1.2亿份；AstraZeneca的疫苗由欧盟预购了4亿份。
如此的疫苗分发完全是基于国家的购买力，而不是疫情传播的风险。
试想一下，如果那些拥有大量病例的国家，在获得疫苗和其他药物治疗手段上滞后，新冠疫情将继续扰乱全球的供应链，并因此扰乱世界各国的经济。
正如WHO所警告的——“如果高收入国家继续只为自己考虑，就不要指望自己能保持安全。”
在这种看似“人人自危”的逻辑背后，逆全球化的疫苗研发，更像是战略资产和国际影响力的争夺，如同俄罗斯的卫星5号一样，被赋予了制度竞争的意义。
这场旷日持久的抗疫之战需要的是真正的曙光，而不是新一场无硝烟的战争。
04 全球合作才是疫苗的未来
无论是技术路径、试验人群、生产运输等诸多挑战，还是例如二次感染这样新病例的出现，在各种不确定性之下，「合作」可能才是新冠疫苗与我们的未来。
“新冠疫情是一次前所未有的全球卫生挑战，只有各国政府、研究人员、制造商和多边伙伴之间开展前所未有的合作才能应对。”
——谭德塞
为了促进全球范围内疫苗研发机构和制造商的合作，流行病防范创新联盟（CEPI）、全球疫苗联盟（GAVI）和世界卫生组织（WHO）共同发起了一项全球倡议——新冠疫苗供应计划（COVAX）。
COVAX 设施合作分布（图源：gavi.org）
这项计划将利用一种新的疫苗集合采购机制。
在这种机制下，COVAX首先会集中所有参与国的经济购买力，投资于那些有希望获批上市的疫苗，使得拥有大规模生产力的疫苗制造商可以尽早生产，以保证疫苗数量和获得速度。然后根据世卫组织目前正在制定的分配框架，确保每个参与国公平公正地获得安全有效的疫苗。
目前，已有172个国家及地区正在考虑参与COVAX的合作，中国也在其列。
如果真的实现，这样的合作不仅能覆盖70%以上的世界人口，还将可以提供世界上种类最多的疫苗组合。
COVAX目前9款候选疫苗
最大化的疫苗组合更可以增加疫苗成功的概率，同时也可以为国家的差异提供不同的疫苗组合方案，确保无论是低收入国家还是高收入国家，都可以公平公正地从中获益。
对于低收入国家而言，疫情期间医疗资源的缺口，得以在国际帮助下，进行一定程度的填补。
对于高收入国家而言，在贡献购买力和疫苗技术的同时，也能获得最多元的疫苗组合，同时还可以借此机会与全球疫苗财团进行沟通，从而在全球疫苗供应中能获得真正的低价，可谓一场漂亮的「双赢」。
而更重要的是，抛开国家之间的差异，从全球抗疫的角度来看，只有这样的广泛国际合作，才能有效地抗击疫情，阻止个人、社区和全球经济损失的进一步扩大。
正如中国科技部副部长徐南平对于疫苗研发所说的——
“对于全球非常需要、对抗疫非常关键而难度又非常大的疫苗研发，开展国际合作，集中人类的智慧是一个正确的选择。”
资料来源：
1.https://www.who.int/publications ... -candidate-vaccines
2.https://www.nytimes.com/interact ... accine-tracker.html
3.https://www.npr.org/sections/hea ... -to-come-into-focus
4.https://www.nature.com/articles/d41586-020-01221-y
5.https://gulfnews.com/world/revea ... 98192772387?slide=6
6.https://www.nytimes.com/2020/08/24/health/coronavirus-reinfection.html
7.https://www.npr.org/sections/hea ... -to-come-into-focus
8.https://www.who.int/news-room/de ... bal-access-facility
9.https://www.gavi.org/covid19/covax-facility
10.https://www.nytimes.com/2020/08/ ... avirus-vaccine.html
11.https://hbr.org/2020/05/the-danger-of-vaccine-nationalism
12.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2005630
13.https://tech.sina.com.cn/roll/20 ... rczymk3565873.shtml
狗仔卡
发表于 2020-8-29 04:10 PM
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