创造历史的基因疗法：一剂药消灭白血病，摧毁成斤的癌细胞

源济

创造历史的基因疗法：一剂药消灭白血病，摧毁成斤的癌细胞 

2018-03-13 造就

图为2006年3月，乌克兰的一家医院中，年仅5岁的白血病患儿阿纳斯塔西娅。她的嘴角涂着治疗真菌感染的绿色药水。

2010年，宾夕法尼亚大学的免疫学家布鲁斯·莱文（Bruce Levine）和卡尔·朱恩（Carl June）等待着一项试验结果。他俩新发明的癌症疗法被用于三名病人，他们患有尚无药物可以治疗的淋巴性白血病。而这种CAR-T细胞疗法的工作原理是：从病人体内提取免疫细胞T淋巴细胞，放到实验室内进行基因修饰，使之靶向癌细胞，然后重新将其注入病人体内，使之发挥作用。

结果揭晓了，区区一剂药就消灭了两位病人体内的白血病，摧毁了成斤的癌细胞。第三位病人出现了部分响应，但后来去世了。不过，另两人却摆脱了癌症。当时，莱文和朱恩开发CAR-T细胞疗法已经有十多个年头，在这十多年里，科学界的同行曾不断地投来怀疑的目光。“在别人眼里，我们的工作很小众，”莱文说。他在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院工作。由于没有经费在其他患者身上进行测试，他们大胆决定发表已有的结果，于是在2011年，一石激起千层浪，“局面发生了迅速而又剧烈的转变，”莱文说。

快进到2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）做出里程碑式的决定：批准两种使用CAR-T细胞疗法（即将基因修饰的免疫细胞注射入病人体内）的“药物”用于造血与淋巴组织肿瘤的治疗。FDA先是在2017年8月批准了Kymriah——诺华制药（Novartis）用于治疗儿童和青少年急性淋巴细胞白血病的疗法，当年10月又批准了Yescarta——吉利德科学公司（Gilead Sciences）用于治疗成人弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗法。它们是最先获得FDA批准的基因疗法，也由此创造了历史。“对我们来说，这是职业生涯中的一个亮点，但对病人来说，其意义就大了。”

FDA的决定开启了个性化癌症疗法的新时代。

CAR-T疗法使用了病人的自体细胞，因此排异可能性较低。而且，因为是一次性注射，它也避开了化疗等其他癌症疗法需要多轮治疗的问题。其副作用更少一些，疗效的持久性也得到证明：

今年2月发布的Kymriah临床试验结果显示，接受治疗后，76%的癌症病人存活了一年以上，这是其他疗法未曾企及的。

由于精准地靶向恶性细胞，CAR-T细胞“在治疗造血与淋巴组织肿瘤方面，有着其他疗法无法比拟的疗效，”莱文说。

这种疗法部分源于莱文早期的HIV研究。1992年，在攻读免疫学和传染病学博士期间，他读到了卡尔·朱恩有关T细胞信号的研究：当时的朱恩正成为合成生物学领域的先锋。莱文加入朱恩在马里兰州贝塞斯达的海军医学研究所的实验室，开始了一个项目：

在实验室内培养健康的免疫细胞，然后将其注入HIV感染者的体内。他们证明，这种手段可以促进病人的免疫功能，并意识到，只要稍加调整，它也能用于癌症治疗。

癌症的棘手之处在于，它能侵入免疫系统——或抑制其防御机制；或乔装打扮，避开监视。为攻克这一难关，莱文和朱恩开始跟Cell Genesys公司协作，修饰T细胞，使之囊括某些特定的基因，通过基因表达，产生靶向恶性组织的专门受体。

这些受体名为嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，简称CAR），经修饰之后，可以靶向CD19——造血与淋巴组织肿瘤（如白血病和淋巴癌）的癌细胞上常有的一种抗原。

“通过这种方法，你可以重定向免疫细胞的特异性。”莱文说。“从某种意义上讲，我们对T细胞进行调教，让它能看到平时看不到的东西，”一旦在实验室中复制出来，并被释放到病人体内，这些经修饰的CART-T细胞就能迅速定位恶性细胞，与之结合，并将其摧毁。

到目前为止，这种疗法主要都是针对造血与淋巴组织肿瘤，因为像急性淋巴细胞白血病等疾病，其发病人群都是儿童，从道德上讲，是一种义不容辞的责任。但其背后也有比较现实的原因：

造血与淋巴组织肿瘤的DC19抗原为那些T细胞提供了一个明确的靶标，但在其他癌症中，这些靶标就没那么明确了。要么癌细胞抗原在健康组织中也有表达，敌友难分，不可不慎；要么因为是实体瘤，抗原被重重包裹，使T细胞难以渗透。

攻克这些难关是CAR-T细胞疗法的新战线。

莱文预言，下一步，FDA将批准针对骨髓瘤的疗法，目前，这类疗法正在开发之中。再接下去将是针对实体瘤的疗法。“很多研究团队，包括我们，都在致力于实体瘤疗法的研发，”这包括胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌，他说。针对造血与淋巴组织肿瘤的疗法也需要进一步完善：在存活一年以上的病人中，半数仍会在那一期间复发。目前，莱文和同事们正试图找出其他可充当靶标的抗原，以拓展T细胞的攻击视野。

但未来，最大的挑战是将CAR-T细胞疗法的成本降下来，莱文说。Kymriah和Yescarta一次注射的费用分别是47.5万美元和37.3万美元。“它们是定制疗法；取自病人，并用于同一个病人。因此，不是说把一个1升的生物反应器扩容到5000升就完了，”莱文说。

要惠及更多人，就必须降低其成本。莱文认为，随着越来越多的基因疗法被开发出来，生产方式的变革也将应运而生。“工程方面的难关就是将这些纳米级的生产技术自动化，这样就能治疗更多的病人，尤其是涉及到发病率更高的疾病时，比如淋巴癌和骨髓癌，当然还有实体瘤，”他说。

 

眼下，莱文正与众多研究中心合作，以加速疗法的生产过程。和所有伟大的理念一样，它需要耗费时日才能成为现实，他说。但这并没有阻止莱文的脚步。