图-154服役以来一共有63架因意外而损失,均和飞机本身的设计无关。在这63架失事的图-154中,有6架是因為恐怖袭击或被军队击落所导致。
根据南方网消息,1994年6月6日,中国西北航空公司一架图-154型客机(B-2610号)在西安附近坠毁,160人死亡。经事后调查操纵系统的维修差错故障是导致事故的原因,这是中国民航史上最大的一次空难。1999年2月24日,中国西南航空公司一架图-154客机(B-2622号)从成都飞往温州途中,在下降着陆过程中失速坠毁在距温州机场30公里的地方,64人丧生。经调查事故原因是由于大修厂发生升降舵操纵连杆装配错误、日常维修又未能发现问题隐患,导致该机在航班运营中升降舵操纵连杆脱开、失去俯仰操控能力而失速坠地。
2010年4月10日,波兰总统卡钦斯基乘坐的波兰空军图-154飞机在俄罗斯斯摩棱斯克机场坠毁,包括卡钦斯基夫妇在内的88名高级官员以及8名机组人员共96人(原报道为97人,已更正为96人)全部遇难。官方声称是飞行员擅自不听从机场指挥人员的指挥以及斯摩棱斯克机场设备落后而导致这起空难。
2011年1月1日下午,一架俄罗斯图-154B客机准备起飞时,由于发动机故障引发油箱爆炸起火导致飞机被毁,事故造成3人死亡、40多人受伤。时任俄罗斯总统梅德韦杰夫在此次事故之后曾考虑终止图-154的服役,但是遭到国防部的反对。