免疫系统“调控”秘密获2025诺贝尔医学奖

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免疫系统“调控”秘密获2025诺贝尔医学奖

原文作者：Miryam Naddaf & Elizabeth Gibney

Mary Brunkow、Fred Ramsdell和坂口志文发现了阻止机体产生自身免疫性疾病的细胞。

Fred Ramsdell、Mary Brunkow、坂口志文（Shimon Sakaguchi）发现了帮助调控免疫系统的调节性T细胞。来源：F. Ramsdell, Institute for Systems Biology, Michaela Rihova/CTK Photo/Alamy

今年的诺贝尔生理学或医学奖授予三位科学家，奖励他们发现了一类能阻止机体攻击自身组织的免疫细胞。

美国西雅图系统生物学研究所的分子生物学家Mary Brunkow、美国华盛顿州Sonoma生物治疗公司的科学顾问Fred Ramsdell、日本大阪大学的免疫学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）将分享1100万瑞典克朗（约合100万美元）的奖金，“奖励他们关于外周免疫耐受的发现”。

三人提出了关于“免疫系统如何受到调控”的基础知识，诺贝尔委员会成员、斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院风湿病学家Marie Wahren-Herlenius在宣布奖项的新闻发布会上表示。他们的发现有助于解释“我们如何控制免疫系统，从而能抵抗所有可能的微生物的攻击，同时又能预防自身免疫性疾病”。

这些发现催生了治疗自身免疫性疾病的一系列疗法，这些疗法目前处于早期临床开发阶段，曾与Ramsdell共事的英国Greywolf治疗公司的免疫学家Samantha Bucktrout表示。

“如果没有这些初步发现——没有这几位开创的整个领域——我们就不可能在这里谈论治疗方法。”她说道。自身免疫性疾病——包括1型糖尿病、关节炎和多发性硬化症——影响着约1/10的人[1]。

保护性细胞

名为T细胞的白细胞会攻击受感染的细胞或癌细胞，因而在机体免疫系统中起着至为重要的作用。但在1995年，坂口志文发现了一个之前未知的T细胞亚群——调节性T细胞[2]。这些罕见细胞充当了免疫系统的关键刹车——能抑制并防止免疫系统的过度反应。Bucktrout将这些细胞比作一支精英警队，虽然数量只占整体T细胞的1%-2%，但能高效地“让一切井然有序”。在机体的免疫反应位点，它们抵达后会“将整个系统关闭”，她说，“它们真的能非常快速地完成清扫并抑制炎症。”

在使用一个调节性T细胞标志物的实验中，坂口志文证明了缺乏这些细胞的小鼠会在甲状腺、胰腺和其他器官中出现自身免疫性疾病，而给予小鼠含有调节性T细胞的溶液能阻止疾病进展。在长达数十年的时间里，科学家曾推断免疫系统自带刹车机制，但一直无法证明。

这一发现让研究人员首次得以分离和研究调节性T细胞，其他研究团队开始鉴定出有着不同免疫抑制特性的不同类型的调节性T细胞。

到了2001年，Brunkow和Ramsdell发现[3]了Foxp3基因的一个突变，该突变会使小鼠出现致命性的自身免疫性疾病。他们还证明了人体的该基因变异会导致一种罕见的遗传性自身免疫性疾病[4]。“找到这个突变确实在分子上花费了一番苦功夫，因为它只是个很小的基因改变，但却能给免疫系统造成巨大的影响，”Brunkow在奖项宣布后的电话采访中表示。“发现它需要一群优秀的人一起攻关。”

2003年，坂口志文和同事在后续研究中证明了Foxp3在调节性T细胞中特异性表达，并在它们的发育中不可或缺[5]。

一个调节性T细胞（红色）与一个抗原呈递免疫细胞（蓝色）相互作用。来源：National Institutes of Health/Science Photo Library

这一工作“真正改变了并仍在改变我们对许多疾病的看法。”伦敦大学学院的免疫学家Anne Pesenacker表示。发现调节性T细胞和识别它们的标志物，“极大帮助我们理解了自身免疫，”她说，“我们现在在研究能否增强这种调控。”

新疗法新希望

研究发现，某些自身免疫性疾病患者，包括1型糖尿病、红斑狼疮、类风湿关节炎和多发性硬化症，他们血液中的调节性T细胞往往过少或无法正常工作。即使早期小鼠研究也显示，调节性T细胞有望用于治疗这类疾病，Pesenacker说。

一些大型药企已在投资研发模拟调节性T细胞的药物，包括美国印第安纳州的礼来公司（Eli Lilly）以及新泽西州的新基制药（Celgene）。帮助治疗1型糖尿病、自身免疫性肝炎和移植物抗宿主病的疗法目前处于临床试验阶段。

去年，Ramsdell所在的Sonoma生物治疗公司启动了两项临床试验，测试两种用个人自身调节性T细胞制成的药物，对于类风湿关节炎以及一种会在皮肤下产生疼痛肿块的慢性病的成年患者的治疗效果。

“希望这些疗法能有效，从而刺激调节性T细胞来抑制自身免疫疾病，或通过抑制免疫系统对新器官的排异让器官移植更顺利，”诺贝尔委员会成员、生物学家Rickard Sandberg在宣布奖项时表示，“目前正在进行的临床试验超过200个，但显然还有很长的路要走。”

多重机制

调节性T细胞对免疫反应的抑制有十几种分子机制。坂口志文的工作包含了表征这些不同机制以及这些细胞使用的工具，Bucktrout说，“我们仍在研究它们究竟是如何做到的。”

坂口志文是个冷静内敛的人，但在学术会议上总是很受欢迎，Pesenacker说，他仍在思考许多关于调节性T细胞的基本生物学原理，“他很善于把不同的点连起来，纵览整体文献并再往前推一步。”

Bucktrout表示，Ramsdell“受到整个科学界的爱戴”，有一个“非常积极、追根究底、创造性的大脑”，并且科学兴趣广泛。他喜欢户外，很幽默，和所有人都能成为朋友。

当被问及将如何庆祝获得诺奖时，坂口志文在发布会上表示想洗个长长的热水澡并好好睡一觉。他还给青年研究员留了一句话：“坚持下去，找到你的道路，继续做你喜欢的事。”

参考文献：

1. Conrad, N. et al. Lancet401, 1878–1890 (2023).

2. Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Asano, M., Itoh, M. & Toda, M. J. Immunol 155, 1151–1164 (1995).

3. Brunkow, M. E. et al. Nature Genet. 27, 68–73 (2001).

4. Wildin, R. S. et al. Nature Genet. 27, 18–20 (2001).

5. Hori, S., Nomura, T. & Sakaguchi, S. Science 299, 1057–1061 (2003).
   

原文以Medicine Nobel goes to scientists who revealed secrets of immune system ‘regulation’标题发表在2025年10月6日《自然》的新闻版块上