67岁的尼尔·巴兹莱医生看起来和10年前差不多模样（也许甚至更年轻）。两张照片放一起很明显，而且大多数认识他的人也这么说。巴兹莱的生活方式很健康。他每天锻炼，健康饮食，间歇性禁食。
他还服用了长达10年的抗糖尿病药物二甲双胍。他从未被诊断患有糖尿病或前驱糖尿病(二甲双胍得到批准的适用症)，服用此药属于超药品说明书用药。
“我们知道它可以针对衰老，”巴兹莱说，他是阿尔伯特·爱因斯坦医学院的医学和遗传学教授，也是美国衰老研究联合会（American Federation for Aging Research）的主任。
“服用二甲双胍的人几乎每一种癌症的发病率都降低了30%。它能延缓认知衰退。即使是肥胖的、有更多基础病的糖尿病患者，如果服用了二甲双胍，死亡率也比没有服用二甲双胍的非糖尿病患者低。”
他的说法在许多研究中都得到了证实。总的来说，这种安全、超级便宜、有几十年历史的药物不仅能治疗糖尿病，而且似乎还能延缓老年慢性病发病、缩短病程，延长老年学科学家所说的“健康寿命”。
在学术研究人员和生物技术初创公司正在探索的能减缓、停止甚至逆转衰老的众多药物中，二甲双胍只是其中一种，其他还包括一些已经应用的药物和一些新药。
随着年龄的增长，人体内发生了各种各样的进程，其中一些使我们更容易罹患与年老息息相关的疾病：癌症、老年痴呆、心脏病、中风、黄斑变性，等等。
长寿研究领域的医生和科学家正在试图确定，在上述进程中，哪一个进程是出现整体衰老和健康衰退的最显著标志，如何针对这一进程进行靶向用药，就像其他药物作用于特定疾病一样。
“我们可以针对衰老。”巴兹莱说，“我们可以推迟衰老。在某些情况下，我们可以停止甚至逆转衰老。在以前的某一刻，我们看到了逆转衰老的希望。后来，我们把这种希望变成了前景。现在，我们要把前景变成现实。这就是我们现在所处的阶段。”
尼尔·巴兹莱医生一直在服用糖尿病药物二甲双胍治疗衰老。图片来源：COURTESY OF NIR BARZILAI
数十家生物技术公司希望通过一类名为senolytics的药物率先实现这一前景。Senolytics在治疗某些疾病时，可以清除有毒、衰老、功能失调的细胞，只留下年轻、健康、功能良好的细胞。Senolytic Dasatinib (Sprycel)已获美国食品及药物管理局批准用于治疗某些类型的慢性粒细胞白血病。
研究人员认为，senolytics可以不仅仅用于治疗某种特定疾病，原因如下。
你的细胞在整个生命周期中会不断复制分裂，产生健康的新细胞。当复制停止时，细胞就会死亡。但其中一些细胞即使停止了复制，也没有如常死亡。这些不死的细胞被称为衰老细胞，它们在附近逗留，释放会伤害周围健康细胞的有毒物质，就像一个坏苹果毁掉一整箱苹果一样。
随着年龄的增长，衰老的身体清除衰老细胞的效率会降低，衰老细胞因此不断累积，尤其容易聚集在会出现黄斑变性等慢性疾病的部位。
Unity Biotechnology公司有一种名为UBX1325的senolytic药物，正处于糖尿病性黄斑水肿(DME)和老年性黄斑变性(AMD)的2期临床试验中。在上述两种疾病中，视网膜损伤都会导致视力丧失。
针对糖尿病性黄斑水肿患者的初步试验结果表明，这种药物可以清除眼睛中引发问题的衰老细胞，同时允许其余健康细胞修复并再生视网膜，使失去的视力得到恢复。
“大约需要8周的时间来发挥作用，服药24周时，你可以看到组织结构已经发生了巨大的变化。”Unity首席执行官阿尼尔凡·高希博士说: “一些患者的视力得到了很大改善，视网膜结构也出现了很大的改善。”
尽管试验结果好得令人难以置信，但视觉恢复并不是Unity或大多senolytics研发公司的最终目标。他们的想法是再开发一种对另一种退行性疾病有同样疗效的药物，接着开发下一种药物，持续不断地开发，直到在理想情况下，研究人员知道如何制造一种可以清除所有衰老细胞的药物，而不仅仅清理某种疾病背后的某一种衰老细胞。
“在不同人体组织中，衰老细胞的类型并不总是相同。我认为，下一步我们将针对特定疾病或该疾病的高风险人群开发组织特异性senolytics。”但他说，为了治疗衰老，而不仅仅是治疗某种疾病，“我们必须研发出一些可以清除不同组织类型中的衰老细胞的药物。”这是长期目标。可能还有很长的路要走。
随着僵尸细胞在衰老的身体中堆积，一旦它们的数量过多，造成了严重破坏时，DNA表面也会发生关键的变化。也就是所谓的表观基因，表观基因记录着位于遗传物质之上的蛋白质和化学物质的变化。
这些随着时间的推移出现的变化是你一生中所处的环境、行为模式和接触的物质共同作用的结果。想一想：污染、创伤、饮食、锻炼和二手烟。它们不会改变你的DNA，但它们改变了你DNA的表达方式。曾经功能完美的基因可能会在生命的某个时刻变慢、加速、关闭或完全失控。任何调节异常都可能引发疾病或催生衰老的迹象和症状。
表观遗传变化就像唱片上的划痕：你仍然可以听到音乐，但它已经不是以前的样子了。
在哈佛医学院教授、分子遗传学家戴维·辛克莱博士的带领下，Tally Health已经将表观遗传学的方法直接带给了消费者。该公司提供的一种脸颊拭子检测，可以根据客户的表观遗传而非出生年份来估算他们的生物年龄。
“生物年龄比生日蜡烛更能代表你的健康状况。”辛克莱说，“生日蜡烛不会告诉你，你的健康状况如何，更不会告诉你还能活多少年。”
Tally Health根据客户的生理年龄为他们提供关于延缓衰老的个性化建议，因为就像辛克莱所说，“你的生物钟不是单向的。”
目前，让时光倒流的方法主要是改变生活方式。但是已经创立了几家生物技术公司的辛克莱和其他人正在研发或许可以减缓或重启生物钟的药物，使基因重新像年轻时一样焕发生机。
辛克莱和他的合作者已经证明，在盲鼠的眼睛中，这是可能实现的。如果新生小鼠的视神经(将信息从视网膜传递到大脑的神经)受损，以后还能恢复。但年迈老鼠的视神经则无法复原了。
在辛克莱的实验中，研究者破坏了老鼠的视神经，使它们失明。眼睛的严重损伤引起了类似于小鼠老年变化的表观基因变化。然后，研究者向小鼠的视神经中注入了含有某种特殊成分的基因，他们期望这些成分可以重新编写基因，使基因像年轻时一样表达。
这种治疗逆转了小鼠眼睛中与年龄相关的表观遗传变化，拯救了小鼠的视网膜细胞，使神经元得以再生。此后，辛克莱及同事先后纠正了肌肉和肾脏组织中类似的与年龄相关的表观遗传变化。其他研究人员也已成功利用这项技术延长了小鼠的整体寿命。辛克莱希望于近几个月公布他在灵长类动物身上对这一概念的测试研究结果。
当然，抹掉时间在我们的表观遗传记录上留下的痕迹才是至高无上的圣杯。辛克莱说，这一天即将到来。
通过这种方式重置人体是另一回事。”他说，“我们是不是有一天能让自己年轻20岁？我看不出有什么不可能实现的理由。只是时间问题。”
但是，一些可以同时降低多种老年病风险的药物、也许还可以从整体上治疗衰老的药物，可能已经在药店的货架上了。
雷帕霉素是一种雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，于1991年获得美国食品和药物管理局批准用作免疫抑制剂，可用于防止器官移植受者排斥新器官。通过关闭mTOR蛋白，它可以阻止免疫系统细胞复制以防止其攻击捐赠器官。
“但在迄今为止研究的每一个物种中——酵母、蠕虫、苍蝇、老鼠——当它们注入了雷帕霉素时，健康期和寿命都延长了。Tornado Therapeutics首席执行官、医学博士琼·曼尼克说：“没有其他治疗方法能达到这种效果。”
曼尼克和其他mTOR研究人员认为，在人体衰老伴随出现的其他有害进程中，mTOR蛋白可能也开始失灵。在健康的年轻人中，当我们进食时，支持细胞生长的mTOR是活跃的。这对生长、发育和繁殖至关重要。当我们禁食时，比如在夜间，mTOR是不活跃的，从而给细胞时间修复。
顺便说一句，曼尼克说，这可能是间歇性禁食能给健康带来这么多好处的原因之一，因为它阻断了mTOR，给细胞更多的修复时间。
随着我们年龄的增长，mTOR可能会一直保持活跃，为可以引发癌症的失控细胞的生长打开了大门，并关闭了细胞修复的大门。老年人体内低剂量的雷帕霉素(一种mTOR抑制剂)似乎能使mTOR活性恢复到年轻时的状态：需要时激活，不需要时关闭。
“当他们注入雷帕霉素时，他们因衰老已经受损的免疫系统开始更好地发挥作用。”曼尼克说，“有研究表明，如果能让免疫系统恢复活力，可以让许多其他器官系统更好地发挥功效。但我们需要有力的安慰剂对照临床试验来明确剂量，确定它能改善哪些症状，哪些人的反应最好。”
为了进行这项研究，Tornado Therapeutics从诺华制药（Novartis）获取了一系列雷帕霉素及其类似物，研究将其用作治疗衰老的药物。曼尼克和包括Cambrian Bio在内的Tornado Therapeutics的投资者认为，它如果能延长每一种暴露于其中的植物和动物的寿命，或许也可以延长人类的寿命。
“我认为未来5到10年，美国食品和药物管理局将批准第一种针对衰老生物学的药物。”曼尼克说，“很可能会是对某种老年病有益的新药，这将是我们向更广阔的扛衰老药物研发领域迈出的第一步。”
II型糖尿病是一种与年龄有关的疾病。大量研究表明，美国食品和药物管理局批准的治疗药物二甲双胍或许还可以降低癌症、心脏病、中风、老年痴呆或因为任何其他原因(包括新冠)死亡的风险。
研究人员猜测，二甲双胍的好处在于它能控制血糖，减轻从出生以来持续氧化应激对身体产生的影响，保护心血管功能。也就是说，随着我们年龄的增长，它可以满足的需求或许越来越多。
当然，绝大多数关于二甲双胍有效作用的数据来自糖尿病患者。目前大量临床试验正在研究它对非糖尿病患者的特定疾病的作用。但是像巴兹莱这样的长寿研究人员想要向美国食品和药物管理局证明，它并不一定要用于特定的疾病。老年人应该只是为了阻止变老而服用二甲双胍。
巴兹莱的TAME(二甲双胍抗衰靶向)试验将持续6年，旨在证明65至79岁之间的任何人都可以通过二甲双胍延长他们的健康寿命。
他说：“我们正在将二甲双胍作为一种工具，向美国食品和药物管理局证明衰老本身是可以被针对性治疗的。”
无论哪种药物将成为治疗衰老的第一种处方药，该领域的研究人员都倾向于认为它很快就会面世。研究人员预计，这种药不仅可以改善和延长普通老年人的寿命，还可以改善患慢性病和早死风险更高的人群的寿命：儿童癌症幸存者、艾滋病毒感染者和生活贫困的人。
研究人员预测，如果每个人的健康寿命都能延长，影响将是巨大的。经济学家安德鲁·斯科特计算出，如果能减缓衰老，使预期寿命延长一年，带来的价值将高达38万亿美元。预期寿命增长10年的价值是367万亿美元。
“这是因为随着预期寿命的增加，我们不用在医院里花那么多时间，我们也不会生病。”巴兹莱说，“我们去购物，我们去旅行，我们参与到社会活动中。我们在生活。这正是我们想要的。” （财富中文网）
译者：Agatha
狗仔卡
发表于 2023-2-28 07:14 PM
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