细数各类候选新冠 “特效药” |《自然》长文

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细数各类候选新冠 “特效药” |《自然》长文

原创 Nature Portfolio Nature Portfolio 2022-04-27 23:40

原文作者：Heidi Ledford

疫情进入第三年，新冠药物研发管线正蓄势待发，一大批新药物和老药新用呼之欲出。

美国国立卫生研究院（NIH）代理院长Lawrence Tabak大概用了15分钟，才把他项目下在做临床试验的所有COVID-19潜在疗法都报了一遍：这个又长又拗口的名单里包括能让新冠病毒失活、缓和炎症、阻止血栓的各种药物。过去两年里，NIH开展的这个ACTIV项目从800多个候选治疗药剂中筛选“种子选手”，目前已开展了30多项临床试验，其中13项正在进行中。多项试验将于今年上半年公布结果。

这里只统计了Tabak项目下的数量；全球正在进行的试验还有不下几百个。无论最后得到的是阳性还是阴性结果，Tabak认为，2022年肯定会为治疗COVID-19的最佳方案提供一些我们迫切需要的清晰指导。“我们希望能在接下来的三四个月里看到令人振奋的结果。”Tabak说，“即使试验中没有发现任何治疗效力，也能带来非常重要的信息，告诉我们哪些药不能用。”

一名实验室技术人员在莫努匹韦（molnupiravir）的生产线上工作。莫努匹韦是一种口服抗病毒药物，一些国家已经授权该药物用于治疗COVID-19。来源：Amr Abdallah Dalsh/Reuters/Alamy

疫情出现已经两年了，但这些信息依旧让人望眼欲穿：全球每日报告超过100万例新增感染和数千例死亡病例，COVID-19依然在挤兑医疗系统，造成了惨重的生命代价。研究人员成功开发出了一些可在特定情况下使用的药物，包括口服抗病毒药物Paxlovid和莫努匹韦（molnupiravir），这两个药过去几个月里已经在一些国家获得授权。但面对仍待填补的巨大空缺，研究人员指望于今年会出现一些新药以及对老药的新用法，包括能治疗COVID-19轻症的更好药物。

虽然疫苗依然是遏制疫情发展的利器，但我们也迫切需要更好的药物来治疗那些由于免疫系统无法对疫苗做出全面应答而不能接种疫苗或选择不打疫苗的人，以及那些出现了突破性感染的人。“抗击疫情重在预防，而预防的关键要靠疫苗，”伊朗大不里士医科大学研究临床药学的Taher Entezari-Maleki说，“但是，新的药物可以在疫苗不管用的时候顶上去，比如在新变异株出现时。”

随着疫情的继续，研究人员让临床试验的基础更加牢固了，新冠病毒的一再反弹也提供大量潜在试验对象。Tabak说，药物研发因此进入了快车道（见“满负荷的研发管线”）。“已经两年了，每个人都觉得这两年很长，”伦敦的医药分析公司Evaluate的咨询与分析主管Paul Verdin说，“但对于药物研发的漫长过程来说，这个时间并不算长。”

来源：BIO COVID-19 Therapeutic Development Tracker

汇涓成流

疫情初期，许多研究都把焦点放在治疗COVID-19重症患者、拯救生命、缓解医院压力这些目标上。2020年中，科学家发现地塞米松这种类固醇不仅能抑制过度活跃的免疫应答——过激的免疫应答会使病情加重——同时还能降低这类病人的死亡率[1]。直到现在，这种类固醇仍是降低COVID-19死亡率的最有效手段。

其他药物更直接地作用于病毒，但必须由专业医疗人员给药，在一定程度上限制了它们的适用范围。加州吉利徳科学（Gilead Sciences）研发的抗病毒药物瑞德西韦（商品名Veklury）需要静脉输注，之前只能面向新冠住院患者。（1月21日，美国FDA授权瑞德西韦用于COVID-19并发症高发人群的门诊治疗。）

许多药企都研发了单克隆抗体，单克隆抗体是对免疫系统产生的中和抗体进行大规模生产，它能与新冠病毒结合并致其失活。这类疗法是另一种早期治疗手段，目前在研或已经授权的单克隆抗体有200多种。但它们的价格比其他药物贵很多，而且供不应求，一般都需要静脉输注。一个例外是最近推出的一款名为Evusheld的药物，它是两种单克隆抗体的长效组合，由英国剑桥的阿斯利康（AstraZeneca）研发，可以向肌肉注射，去年12月由FDA授权用于帮助新冠病毒高暴露风险人员预防COVID-19。

慢慢地，研究的关注点开始转向能在医院外使用、治疗轻症的药物，帮助避免感染者的病情加重。2021年末，能以药片的形式供患者在家服用的两个抗病毒药物相继问世（参见：新冠特效药能改变疫情走向吗？），它们是新泽西州默克（Merck）与佛罗里达州Ridgeback Biotherapeutics共同研发的莫努匹韦（商品名Lagevrio），以及纽约辉瑞（Pfizer）研发的Paxlovid（奈玛特韦和利托那韦药片的组合）。

但这两种药物都不是什么神药，马德里康普顿斯大学研究药学的José Carlos Menéndez Ramos提醒道。一项实验室研究[2]发现，莫努匹韦可能会引起人体DNA的变异，监管机构因此不建议在孕期中使用，法国和印度等国家也没有对它进行授权。Paxlovid可能会与很多常用药物相互作用，适用范围也存在限制。

去年12月，密歇根州底特律一个移动诊所的护士正在注射单抗药物。来源：Kimberly P. Mitchell/Detroit Free Press/TNS/ZUMA/eyevine

好消息是，这两个药物应该很快就有伴儿了。处于临床试验的许多抗病毒药物都作用于两个关键病毒蛋白的其中一个，目标是防止新冠病毒复制。一些药物和莫努匹韦一样，靶向名为RNA依赖性RNA聚合酶的蛋白。目前在研的候选药物有40个左右，陕西科技大学研究药学的梁承远说。另外约180个分子药物的作用方式和Paxlovid类似，能阻断新冠病毒的主要蛋白酶，这种蛋白负责将病毒蛋白切割成它们最终的功能性构型。在这些蛋白酶抑制剂中，进展最快要数日本大阪盐野义（Shionogi）公司的S-217622，目前已进入临床试验后期。

研发管线中的其他候选抗病毒药物则作用于一组全新的靶点。有一些已经被筛选用来阻断新冠病毒用于侵入细胞的人体蛋白，而不是病毒蛋白。比如，plitidepsin这种癌症药物能作用于名为eEF1A的人体蛋白，这个蛋白参与生成蛋白质的过程，对于很多病原体的复制都很关键。plitidepsin已被证明能减少新冠病毒在小鼠体内的复制[3]，目前正处于III期临床。

相较于靶向病毒蛋白，如果靶向eEF1A这类人体蛋白，新冠病毒可能就很难通过变异来逃逸药物作用，Ramos说，“但另一方面，靶向宿主蛋白会产生毒性。”对于plitidepsin来说，Ramos相信它抑制新冠病毒复制所需的剂量足够低，疗程也足够短，因而也足够安全。

研究人员希望能靶向对新冠病毒复制非常重要的一系列其他病毒蛋白和人体蛋白。比如大阪的小野制药（Ono Pharmaceutical）研制的药物camostat，就靶向名为TMPRSS2的人体蛋白酶——新冠病毒和其他很多冠状病毒都通过它来进入人体细胞。camostat已在日本用于治疗胰腺炎等非病毒性疾病。

新组合

一些我们熟悉的COVID-19抗病毒药物或许也能“梅开二度”，无论是设计出更容易给药的形式还是面向不同患者群体的配方。瑞德西韦这类抗病毒药物似乎在感染后越早用越好，最好是在重症出现前就使用；研究人员正在开发一种口服配方，看看是否真的存在这种情况。

反过来，研究人员也想知道新的口服抗病毒药物能否改善COVID-19重症患者的转归。莫努匹韦针对住院患者开展的临床试验显示[4]，如果免疫系统已经在加重身体损伤，这类药物对中度或重度症状就无效了。但英国牛津大学流行病学家、传染病专家Peter Horby认为，对住院患者的研究样本量过小，最后的结论可能并不可靠。他说，这是疫情期间的一个常见问题：许多研究人员启动了速度快、规模小的试验，入组患者太少，无法获得明确的答案。以至于一些疗法就这么被抛弃了。他说：“这些研究的规模还不够，导致有些选择被过早地被否决了。”

Horby是英国RECOVERY项目的首席研究员，这是一个针对COVID-19住院患者开展的大规模多疗法临床试验，也将检验莫努匹韦以及Paxlovid的疗效。治疗病情更重的患者可能是利用这些稀缺药物的最好方式。大部分感染者的病情不会很重，目前也没有确切方法来判断哪些人会得重症；把这些药给轻症患者用，可能不如给重症患者用来得获益大。由于这些药物很多都是一药难求，他说，“对于数量有限、价格昂贵的资源，你必须有针对性地使用。”

RECOVERY还将检验这些抗病毒药物组合使用时的协同效应。该试验的一部分参与者将使用其中一种药物；其他人要么使用两种药物的组合，要么使用一种抗病毒药物和一种单抗的组合。研究人员希望抗病毒药物的联用能增强它们的疗效，降低新冠病毒出现耐药性的概率。“我们能用的抗病毒药物本来就不多，”Horby说，“失去任何一种药物的后果都不堪设想。”

此外，研究人员还在探索COVID-19住院患者的其他选择。对于这些疾病晚期患者的疗法通常聚焦于免疫系统，病毒感染将他们的免疫系统激活至过激状态，甚至会伤害到人体自身的组织。抗炎药物是这里的最佳选项。目前，RECOVERY正在试验使用高剂量的类固醇（如地塞米松）；还有多项试验在研究名为SGLT2抑制剂的糖尿病药物——也被认为具有抗炎作用——是否能治疗COVID-19的中度至重度感染者。

重新利用

全球一些最重要的临床试验都在研究原本用于治疗其他疾病的常见药物。不过，令牛津大学传染病数据观测组负责人Philippe Guérin感到失望的是，许多大规模临床试验所关注的疗法，对于很多国家来说不是采购价过高就是给药方式太难。“中低收入国家的需求与这些研究的水平存在明显的脱节，”他说，“研究经费阔绰的大部分项目都只关注高收入国家的需求。”

在ANTICOV试验中，一名医务工作者正在检验COVID-19感染者的样本。来源：Kenny Mbala/DNDi

这也反映在了疫情早期对COVID-19重症患者的关注度上，这些重症患者就医后被收治进了重症监护室（ICU）。“低收入国家没有这些ICU，”Guérin说，“他们的目标是不要让非重症发展为重症，但这不是研究资助者最看重的。”

治疗COVID-19轻症的早期研究都在关注单克隆抗体，公共卫生专家Borna Nyaoke说。Nyaoke是纳米比亚非营利组织“被忽视疾病的药物研发”（Drugs for Neglected Diseases）在东非地区的临床运营代表。但单克隆抗体在中低收入国家也是个难题，她说，因为它们价格高，需要低温储存，还要专业医疗人士才能给药。更新的口服抗病毒药物虽然价格有望降低，但仍然存在供应不足的问题。

为了寻找更加实际的解决办法，Nyaoke提到了ANTICOV试验，这项试验入组了撒哈拉以南非洲13个国家19个地区的研究对象，目前正在测试各种老药的新用法，包括抗寄生虫药物伊维菌素（ivermectin）；名为布地奈德（budesonide）的吸入型类固醇；以及抗抑郁药物氟西汀（fluoxetine）。（其他试验，包括ACTIV正在开展的一项试验，在测试一款类似的抗抑郁药物氟伏沙明（fluvoxamine），这个药在一些早期的临床试验中表现较好。）

这些疗法中有一些已经在小规模的临床试验中测试过了——有些不幸失败了。特别是伊维菌素，虽然临床试验显示伊维菌素在感染早期不能发挥抗病毒药物的作用，但它已经在许多国家成了一款流行但有争议的COVID-19药物。ACTIV和ANTICOV都在对这个药物进行重新验证。ACTIV正在对COVID-19轻度和中度患者开展一项试验，结果预计在接下来几个月公布。Tabak说：“无论最终结果如何，都与很多人息息相关。”ANTICOV试验将检验伊维菌素在COVID-19重症患者体内的潜在抗炎作用，并将与一款抗疟疾药物联用。目前的临床前数据很不错，Nyaoke说，“将不同作用机制的药物联合使用，能增加疗法的成功率。”

在寻找新冠疗法的道路上，药物研发人员仍面临着不小的阻力。比如，研究用的非人灵长类动物出现了供应不足的局面，动物的价格也在飞涨，梁承远说。

虽然临床研究的策划者并不缺试验对象，但疫情下的研究夹杂了很多复杂因素：新出现的变异株会改变症状谱系，疾病严重程度，以及受影响最大的人群。有些情况下，变异株直接宣判了某些COVID-19疗法无效，尤其是一些单抗。2015年研发成功的瑞德西韦已在SARS（严重急性呼吸系统综合征）和MERS（中东呼吸系统综合征）动物模型，以及人体中对埃博拉进行过测试，这一类广谱药物或许是应对未来疫情的有力工具。在当前的混乱局面中，你很难预测这么多疗法哪些能走到最后，Verdin说。“这一切就像一个不断翻腾的大气泡；球门的位置不停在变，”他说，“很难找出一个获胜者。”

参考文献：

1. RECOVERY Collaborative Group N. Engl. J. Med.384, 693–704 (2021).

2. Zhou, S. et al. J. Infect Dis. 224, 415–419 (2021).

3. White, K. M. et al. Science 371, 926–931 (2021).

4. Arribas, J. R. et al. N. Engl. J. Med. Evid.https://doi.org/10.1056/EVIDoa2100044 (2021).

原文以Hundreds of COVID trials could provide a deluge of new drugs为标题发表在2022年3月1日《自然》的新闻特写版块上