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大家好，我是王立铭。2021年4月6日，生命科学·巡山报告又和你见面了。
新冠疫苗的真实效用
最近这段时间，国内的疫苗接种大大提速，大家对疫苗的关注度随之大大提高。我们就先来谈谈疫苗的新闻。
在今年2月初的巡山报告里，我用了很长的篇幅梳理新冠疫苗的进展和未来展望。但在当时，世界各地的疫苗接种刚刚展开，真实世界中疫苗的效果还不是特别明确。两个月过去了，我们再来观察一下新冠疫苗的真实作用到底如何。我们讨论的对象主要是在2020年11月份率先公布三期临床结果的两支mRNA疫苗——一支名叫BNT162b2，由德国BioNTech公司和美国辉瑞公司联合开发；一支名叫mRNA-1273，由美国莫得纳（Moderna）公司开发。
我想你可能会问，既然严格的人体临床试验已经证明了它们的有效性，那只管大规模应用不就得了么？为什么还要关心它们在真实世界的效果呢？或者反过来说，如果你真的担心临床试验结果和真实世界的效果不一致，那临床试验岂不是就没有意义了？
问题没有那么简单。对于任何一支疫苗、一种药物来说，在获得批准进入大规模应用之前，都必须经过严格的人体临床试验。但因为资源和时间所限，人体临床试验的规模比较有限，试验条件和真实世界也不完全一致。
拿这两支RNA疫苗来说，在三期临床试验中分别检测了3-4万人，已经是相当大的规模了。但就在2021年一年当中，这两支疫苗大概率要注射到超过十亿人的胳膊上，比临床试验的规模放大了上万倍，可能的干扰因素也就被放大了上万倍。
还有，临床试验的设计往往强调数据的准确可控，因此，或多或少会对受试者的身体条件、日常活动做出一些限制。换句话说，模拟的是一种比较理想化的测试条件。但在真实世界里，接种疫苗的人什么情况的都有，而且都是要继续原来的正常工作和生活的，在这种条件下，疫苗到底能起多大作用仍然需要打个问号。
还有就是，在这两支疫苗的三期临床试验中，因为试验设计的原因，我们对疫苗是否能够阻止无症状感染者的出现、能不能预防突变病毒株的感染，以及保护效果能持续多长时间，仍然无从得知。
所有这些问题，就需要我们在真实世界中继续观察和追踪。
截止到2021年4月初，这些问题有了初步的答案，结果是很让人振奋的。我们分别来看看。
先说疫苗的真实效果如何。
2021年2月24日，首个大规模真实世界研究发表于《新英格兰医学杂志》。以色列科学家们考察了接近60万名在2021年2月1日之前开始接种mRNA疫苗的以色列居民，给他们每个人都随机匹配了一位年龄、性别、居住地点、身体状况都差不多但却没有接种疫苗的 “对照组” 成员。然后，追踪这接近120万人的新冠发病情况 [1]。
他们发现，在接种第一针疫苗2周之后，新冠肺炎发病人数、住院人数、重症患者人数分别下降了57%、74%和62%，疫苗效果已经开始显现。到第二针疫苗接种一周后，新冠肺炎发病人数、住院人数、重症患者人数更是比较对照组下降了94%、87%和92%。这些数字完美印证了同款疫苗在三期临床试验中的结果 [2]。
2021年3月11日，以色列卫生部、辉瑞和BioNTech公司又联合发布了一份新的报告，进一步追踪了从2021年1月底到3月初接种的更多以色列居民。他们指出，在第二针疫苗接种一周后，新冠肺炎发病人数、重症人数和死亡人数下降了97%之多 [3]。这些数据和去年底临床试验的结果高度吻合，甚至还要更好一点。
另外，以色列的研究也发现，对于70岁以上的老人、身患肥胖、有2型糖尿病、高血压等基础疾病的人群，疫苗的保护作用仍然非常强劲。
那么，RNA疫苗能否阻止无症状感染者的出现，从而比较彻底地切断病毒的传播路线呢？
以色列的研究认为，两针疫苗完整接种以后，能够阻止超过90%的无症状感染。但因为以色列并没有对这上百万人进行定期核酸普查，所以这个数据的可靠性并不强。
但2021年4月2日，美国疾控中心发表了一项更为严格的疫苗真实世界研究。在这项研究里，美国的科学家对接近4000名医护工作者进行了长达13周、每周一次的核酸普查。结果同样发现，在接种RNA疫苗2周之后，被新冠病毒感染的可能性下降了90% [4]。
这两个证据相结合，我们可以比较自信的说，RNA疫苗不光能预防新冠肺炎，也能很好地切断新冠病毒的传播路线。对这个问题，我在2月份的《巡山报告》里给出过比较悲观的推测，现在看来，至少RNA疫苗的表现大大超出了我的预期。
还有就是疫苗的保护作用能持续多久的问题。
在去年底完成的临床试验中，因为时间紧迫，研究者们只追踪了第一针疫苗注射之后大约3个月左右的时间，疫苗作用有多持久还是个未知数。
而在4月1日这天，辉瑞和BioNTech公司联合发布了对这批4万多名临床试验志愿者长达6个月的随访，证明疫苗在6个月内还有91.3%的有效性，安全性指标也不错 [5]。这个消息很让人振奋。如果到今年年底疫苗还有效，那我们至少可以判断，新冠疫苗的注射周期不会比一年一次的流感疫苗更密集了。这对全球的公共卫生部门都是一个好消息。
当然，疫苗的保护作用能持续多久，除了疫苗本身的特性之外，更重要的是病毒的突变情况。这里，我们也顺便讨论一下疫苗对各种病毒突变株的预防作用。
最早发现于英国的突变株B.1.1.7已经在以色列广为传播，看起来疫苗对它有很好的效果。当然，关于这个问题，我们最关心的是最早在南非发现的B.1.351突变株。这种病毒在刺突蛋白的受体结合区域出现了几个关键突变，显著改变了自己的 “外观”，从而使病毒相当成功的逃逸了人体免疫系统的识别 [6]。
在这方面，RNA疫苗的数据还没有发布，但我的预测是比较悲观的。
我们可以找到一些旁证——
比如英国牛津大学和阿斯利康公司合作开发的腺病毒载体疫苗，一针下去后，对新冠肺炎的预防作用就有接近80% [7]。但在3月16号，科学家们发现，同一款疫苗对南非突变株B.1.351的预防能力骤降到毫无意义的10% [8]。
还有美国Novavax公司开发的重组蛋白疫苗，对南非突变株的保护作用从原本的90%下降到了50% [9]。
从这一点说，依靠疫苗控制新冠病毒传播的工作，仍然任重道远。
说到这里，我想你一定也很关注几支国产疫苗的表现。
按权威媒体的报道，3月底，国内新冠疫苗接种已经超过了1亿支，这个数字仅次于美国，位居世界第二位。当然，如果考虑人口接种比例，我们还差的比较远，还有很多工作要做。在接下来的时间里，为了应对新冠全球流行的 “新常态”，我们一方面当然要继续推动疫苗接种，同时也要客观分析几款国产疫苗在真实世界的保护作用，为后续的疫苗推广和研发提供借鉴。
当然，因为新冠疫情在国内已经基本结束，感染人数极低，这项研究在国内没办法开展。但国产疫苗在几个海外国家，比如智利、阿联酋、巴林等国有比较广泛的应用。和RNA疫苗在以色列和美国的例子一样，我们也期待看到国产疫苗在这些国家的真实表现如何。
哦，这里顺便说一下，最近也有不少人在关注世界很多国家和地区的疫情发展情况。我们可以看到，美英以色列等国的疫情有了明显好转，但上面说到的智利阿联酋等国似乎情况不妙。这个我倒是觉得还需要更仔细的观察。原因也很简单，实际上上述几个国家的疫情好转本身没错，但是不是就完全是疫苗的作用，其实是要打一个问号的。毕竟目前还没有任何一个国家的疫苗覆盖率已经实现了群体免疫的最低要求。除了疫苗之外，社交隔离措施、交通封锁措施、以及气温转暖带来的呼吸道疾病减轻的季节性因素，对新冠疫情的减缓都有贡献。
与其说就用整个疫情数字的变化来判断疫苗的作用，倒不如还是学习上面我们讲到的以色列研究的逻辑，认真在这些国家做一个真实世界研究，分析一下不同疫苗的保护作用，更有价值。有没有用、作用多大、对防控疫情的价值是什么，这些问题都是需要严肃回答的，答案对我们国内的疫情防控也有重大价值。
植物基因的 “漂移”
聊完了新冠疫苗的话题，我们聊两个稍微轻松一点但同样意义重大的发现。有意思的是，两个发现都是在植物中完成的，也都涉及到一些充满未知甚至是争议，但又非常刷新眼球的认知。
第一项研究涉及到基因的所谓 “横向转移” 现象。这个名词相对应的是基因的“竖向转移”。竖向转移其实是一种你非常熟悉的现象。父亲母亲把它们的遗传物质传给你，再从你传递给你的孩子，子子孙孙无穷匮也。这种遗传物质伴随着繁殖过程、代代相传的现象，就叫基因的 “竖向转移”。基因的横向转移，顾名思义，指的就是基因沿着水平方向从一个个体转移到另一个个体，甚至从一个物种转移到另一个物种的现象。
在比较原始的生物，比如细菌当中，基因的横向转移是一个非常常见的现象，而且方式多种多样。有时候，细菌的遗传物质会丢失到环境中，转而被别的细菌个体接纳；也有时候，入侵细菌的病毒——所谓的 “噬菌体” ——能够在感染不同细菌的过程中，顺带把一些遗传物质也带来带去。这种现象在细菌当中非常普遍，细菌往往就是靠这种方法把能够抵御抗生素杀伤的基因广为传播，从而形成群体抵抗力的。
但到了复杂的真核生物，特别是多细胞真核生物之间，基因横向转移的例子就极其罕见了。这个倒也不奇怪，我们从逻辑上就很难想象，玉米的基因如何进入一只啃食玉米的麻雀的身体细胞内，或者一头死去的狮子的基因如何进入青草的细胞内。类似的现象就算发生，也一定是极其罕见的，否则物种之间的界限就会变得非常模糊。
但就在2021年3月25日，中国农业科学院蔬菜花卉研究所的张友军实验室在《细胞》杂志发表了一篇非常有意思的研究论文 [10]。他们发现，一种全球性的农业害虫——烟粉虱，居然通过基因横向转移的方式从植物当中获得了一个新基因，并且利用这个新基因绕开了植物的防御系统，让烟粉虱成功寄生在很多植物之上。烟粉虱之所以能在全世界兴风作浪，对番茄、黄瓜、豆类、棉花等许多植物造成巨大破坏，背后的原因可能也正是如此。
他们的研究发现说起来很直接。研究者们从烟粉虱的基因组里找到了一个1386个碱基长度的新基因，命名为BtPMaT1，它负责编码一个叫作酚糖丙二酰基转移酶的蛋白质。这个名字很拗口，你不需要记住。你只需要知道，很多种植物为了抵御动物，特别是昆虫的啃食，都进化出了酚糖这一类味道很苦，对昆虫有害的化学物质。通俗点说，就是努力让自己变得不好吃。比如，柳树皮里提取出来的水杨苷就是一种酚糖，它就是大名鼎鼎的阿司匹林的前身。但是，酚糖对植物自己也有毒性，所以相应的，植物就进化出了一个能破坏酚糖的解毒剂给自己用，这就是酚糖丙二酰基转移酶。
换句话说，植物生产了一个毒素释放出来，但是自己偷偷带了个防毒面具。这样一来，毒素就只会威胁入侵的昆虫，而不会影响自己了。
但是科学家们发现，烟粉虱基因组里居然也有一个酚糖丙二酰基转移酶基因。它在烟粉虱的肠道里含量很多，也确实能够破坏酚糖。更重要的是，在除了烟粉虱之外的所有昆虫里，这个基因都找不到，和它序列最接近的基因都来自植物体内。
烟粉虱自己并不会生产酚糖，因此并不非得需要一个破坏酚糖的基因。因此，这些发现最简单的解释就是，烟粉虱体内的这个破坏酚糖的基因，是在进化过程中从植物那里横向转移来的。这个 “漂移” 过程是如何发生的，我们不得而知，但结果很容易想到：一旦拥有了这个植物的解毒基因，烟粉虱就能绕开植物的防御系统，大摇大摆地啃食植物的叶子了。研究者在论文里还直接引用了《韩非子》一书中著名的 “以子之矛，攻子之盾”的寓言，非常传神。
这个研究有什么提示意义呢？研究者们在论文里确实提到了一个妙用。既然烟粉虱是靠来自植物的解毒基因解毒的，那反过来，解铃还须系铃人，如果在植物里，比如番茄里，安装一个专门破坏这个解毒基因的开关，就能破防烟粉虱的防御技能了。而且更重要的是，既然这个植物解毒基因在整个昆虫世界里就只有烟粉虱才有，那针对它搞破坏，就不会影响其他昆虫的生存繁殖，对生态系统的破坏会比较轻微。
当然，围绕这个研究，我还有两个感想想分享一下。
首先，如果我理解得没错的话，这是科学家第一次发现动物和植物之间横向基因转移的现象。这种现象显然并不频繁，在植物和昆虫几亿年的共同进化历史上，发生的次数不说绝无仅有，应该也是凤毛麟角。所以，我们不需要担心每天吃蔬菜就会吸收什么植物基因进入我们的基因组。但既然它确确实实存在，我们就非常希望能搞清楚它到底是怎么发生的。毕竟，两类生物都有完整严密的身体结构，有高效的防御系统，一个基因片段怎么穿越重重阻碍完成物种之间的跨越，真要细说，可能就是一部史诗。这里面一定隐藏着不少全新的生物学。
还有，我想你肯定知道进化树这个概念，就算没听说过这个词儿，也一定在书本、自然博物馆里见到过画得像一棵树一样的进化路线图。几十亿年前的某个共同祖先不断传宗接代、开枝散叶，演化出了今天地球生物世界里的动物、植物、细菌、真菌等分支，以及成千上万的不同物种。
但是你大概不知道，这棵进化树的绘制背后有一个基本的科学假设，就是基因主要是靠竖向转移的方式传递的。我们默认，基因主要是通过父传子、子传孙的方式代代相传，同时伴随着微小但不可避免的基因变异。这样一来，只要对比不同物种的基因序列差异，就能大致判断它们在多久之前有一个共同的祖先，这个共同祖先的基因序列是什么样的，从而画出一个有共同树根、许多树杈、大量小树枝的进化树。
但如果基因序列不光能够竖向转移，还存在横向转移事件，甚至在某些场合横向转移还挺普遍的话，进化树的绘制就会出现问题，甚至还能不能画出可靠的进化树都得打个问号了。
就拿烟粉虱这个研究来说吧。现在发现，至少它体内的一个基因，就是这个酚糖丙二酰基转移酶基因，和其他昆虫完全不沾边，反而和植物基因高度相似。你要根据这个基因的序列绘制烟粉虱，它就会出现在进化树的植物分叉里，而我们显然知道这是不对的。那问题就来了，在画进化树、理解生物进化历史的时候，我们到底需要挑选哪些基因序列来画图呢？当然，我这个脑洞开得有点大，毕竟我们很容易判断，烟粉虱是一种不折不扣的半翅目昆虫，和蚜虫是亲戚，和植物关系很遥远。但根据咱们这些讨论，我想你也一定能理解，搞明白基因横向转移这个现象，对于我们理解生物进化历史有多重要了。
植物生长中的相分离现象
接下来咱们要说的这项研究也是在植物里开展的。这项研究是中科院遗传发育所许操研究员和清华大学李丕龙教授共同完成的，并在2021年2月25日发表于《自然-化学生物学》杂志 [11]。很惭愧，我没有第一时间看到这个研究，是3月底李丕龙教授来浙大做学术报告，我才听到了这项研究，赶紧去读了论文。
先来简单说说研究的主要发现。
我们知道，动物的发育依赖于身体内部各种干细胞持续不断地分裂，新生的细胞再进一步分化出不同的生物学功能，共同支撑起成熟的动物身体。植物其实也类似，地上枝干和地下根系的形成分别依赖两群具有持续分裂能力的干细胞，我们称之为 “顶端分生组织” 和 “根尖分生组织”。根的生长，还稍微单纯一点，而对于顶端分生组织来说，它有一个特别重要的使命，就是合理分配资源——首先集中精力长出足够的茎和叶维持植物生存，还要在合适的时间切换工作模式，长出帮助植物繁殖的花朵和果实。
这两种工作模式的切换是如何完成的呢？
研究者们首先证明了，过氧化氢（H2O2）这种化学物质的作用。在快速生长的番茄枝头，顶端分生组织的干细胞快速分裂，会产生过氧化氢这种代谢副产品。一般来说，这种活性氧分子被认为是有害的、需要清除的。你说不定就见过不少以清除氧自由基为噱头的保健品。但这些科学家们发现，在番茄枝头聚集的过氧化氢还起到了很重要的生物学作用。如果人为清除掉它们，番茄就会少长三四片叶子，提前结束生长而进入开花状态，这当然对它们的生存和繁殖很不利。换句话说，过氧化氢起到了一个自我实现的正反馈作用——植物生长越旺盛，过氧化氢越多；过氧化氢越多，植物就会继续生长。直到适合开花的条件出现，这个正反馈循环被叫停为止。
这个正反馈到底是如何实现的呢？换句话说，过氧化氢这个分子为什么就能起到命令植物别着急开花、继续长叶子的作用呢？
这就要说到这项研究另一个非常有趣的地方了——研究者发现，过氧化氢分子能够激活一个叫作TMF的蛋白质，让它聚集成团、结合在DNA分子上，关闭一个负责开花命令的基因（AN）。要说在细胞内部开关一个基因这事，本身没什么稀奇的。有意思的是，这个开关的过程很有意思。研究者们发现，过氧化氢这种化学物质能够氧化TMF蛋白上的几个氨基酸，改变它的化学性质，让TMF分子彼此间形成松散的连接。
这种连接的强度没有大到能让TMF分子形成固态的沉淀，但足以让它们聚集成团，形成类似果冻一样的状态。其实，果冻这个比喻也不是特别精确，因为果冻已经是一种类似固体的状态了。非要类比的话，可能有点像在水里面滴上几滴水银的感觉（其实，这个比喻也不够精确，因为水和水银滴之间是没有物质交换的，而在液-液相分离的两个相里，化学物质可以自由穿梭。但至少，这个比喻能帮助我们想象相分离的状态）。同样是液体，水银滴和水之间会出现明显的边界，水银滴能在水里自由移动，小的水银滴还能汇聚成大滴。这就是所谓 “液-液相分离” 的现象。同样都是液体，彼此也没有物理阻隔，但因为分子组织形式的不同，形成了不同的“相”。
在过氧化氢的作用下，TMF分子就形成了这么一个独立的 “相”，聚集在DNA分子的特定位置附近，起到开关基因的作用。你可以理解成，这个相的存在在细胞内的一个局部位置形成了TMF分子的超高密度，可以保证基因开关的持续性和稳定性。
你看这个研究，是不是也有点 “以子之矛、攻子之盾” 的意思？本来过氧化氢是植物细胞快速分裂的副产品，但植物细胞偏偏能废物利用，用它来维持自己快速分裂的生长状态。而在这个过程中，相分离扮演了非常关键的角色。
这里，我想多说几句相分离这个概念。在过去10年间，相分离可能是整个生物学研究领域最火热的概念之一。自从2009年被首次发现至今 [12]，人们已经在各种生物、各种细胞、各种蛋白质、各种生物学过程中发现了它的存在。这次我们讨论的研究也是案例之一。
为什么它特别引人注目呢？因为相分离回应了人们长久以来的一个困惑，就是在细胞内部，数以百亿计的蛋白质分子是如何实现特定的时空分布的。通俗来说就是，那么多蛋白质怎么知道自己该在什么时间出现在什么位置上。
你大概会把一枚细胞的内部想象成一个巨大的海洋，然后蛋白质分子就像潜水艇一样在海洋内部穿梭。这种想象在很大程度上可能是对的，但我们同时又知道，蛋白质分子的分布有很强的特异性。比如，负责开关基因的蛋白质，一定得出现在细胞核内部，还得正好定位到负责开关的DNA片段附近才可以工作。再比如，负责传递神经信号的蛋白，必须定位在神经的突触附近才能准确识别来自其他神经细胞的信号。蛋白质分子自己又没有带GPS，它怎么判断自己在哪儿，又该去哪儿呢？
当然，生物学家们知道，细胞内有一些精细的结构，比如线粒体、内质网、细胞核的核膜等，它们是由类似细胞膜的物质包裹起来的，有点像大海里面的岛屿、礁盘、海沟，能起到辅助定位的作用。但是，这种定位的精度是不够的，而且变化速度也不够快。而相分离这种现象的发现，为这道难题给出了一个全新的解题思路——蛋白质分子只需要在特定信号的诱导下形成一个全新的 “相”，就能够在细胞这片大海内部快速的定点聚集，发挥功能；也能够快速解散，寻找下一个目标。
当然，也因为相分离能够回答如此重要的问题，我们也不得不承认，这些年来，它似乎也有被滥用的嫌疑。甚至有这么一种感觉，只要想回答蛋白质分子的时空分布问题，“相分离” 就成了一个标准答案。在2021年2月22日，《科学》杂志甚至还发表了一篇名为《相分离焦虑》的评论文章，讨论这种类型的研究到底是不是靠谱，讨论科学家们在特定条件下看到的蛋白质分子聚集是不是真的代表某种新的 “相” 的出现 [13] 。
我想说的是，针对这么一个新生的研究领域，热情、滥用、焦虑、质疑其实都是正常的现象。科学史上每一次范式革命其实也都是这么发生的，热热闹闹，吵吵闹闹，最后才尘埃落定。这个领域的科学家当然还有很多艰难的功课要做，有很多具体的技术问题要解决，至于我们，保持乐观，持续关注就好。
这就是这个月的巡山报告。下个月6号，我继续为你巡山。
参考资料：
[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101765[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577[3]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/real-world-evidence-confirms-high-effectiveness-pfizer[4]https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7013e3.htm[5]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-confirm-high-efficacy-and-no-serious[6]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03398-2[7]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/covid-19-vaccine-astrazeneca-confirms-protection-against-severe-disease-hospitalisation-and-death-in-the-primary-analysis-of-phase-iii-trials.html[8]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2102214[9]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.25.21252477v1[10]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00164-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421001641%3Fshowall%3Dtrue[11]https://www.nature.com/articles/s41589-021-00739-0[12]https://science.sciencemag.org/content/324/5935/1729/tab-pdf
[13]https://science.sciencemag.org/content/371/6527/336.summary
狗仔卡
发表于 2021-4-6 11:19 AM
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