图片来源：Scott Dalton
撰文丨Charles Graeber 翻译丨谷玉玺 编辑丨魏潇 来源丨科研圈（ID：keyanquan）
詹姆斯·艾利森（James Allison）可以说是著名吉他手杰瑞·加西亚（Jerry Garcia）和家喻户晓的科学家本·富兰克林（Ben Franklin）的混合体。他经常漏接电话，更别提这个电话是在凌晨 5 点由一个陌生号码拨过来的。
所以他顺理成章地错过了那通来自瑞典、告知他获得 2018 诺贝尔生理学或医学奖的电话。最后还是他儿子在凌晨 5 点 30 分用一串熟悉的号码突破了“防线”，把这一喜讯传递给了他。自此，艾利森的电话就再没停过。
艾利森的突破在于他发现了一种癌细胞用于逃避免疫系统击杀的“秘密协议”，并且找到了阻止“协议”进行的方法——诺奖委员会对此给予了高度评价，认为这一发现“革命性地改变了癌症治疗，从根本上改变了我们对癌症治疗的看法”。同艾利森共享本次诺奖的还有京都大学（Kyoto University）的本庶佑（Tasuku Honjo）。这两位科学家致力研究的癌症免疫疗法，几乎让癌症治疗在一夜间取得了突飞猛进的发展。
在 5 亿年的进化过程中，免疫系统已经成为了我们体内“坏细胞”的清道夫。那么，为什么免疫系统不能像抵御感冒那样去抵御癌症呢？一百多年来，科学家们前赴后继，试图找出癌症免疫拼图中缺失的那片关键，没人能确定它是否存在，更没人能料到，它会被一名彪悍的得克萨斯口风琴手歪打正着地发现。
1965 年到 1973 年这段时间对一名身处奥斯汀（Austin）的年轻音乐爱好者来说可谓是黄金年代，那时这座小小的大学城正在转型成为牛仔之州的科技首府——艾利森跟这里很合得来。
图片来源：Courtesy of Jim Allison
家乡得州埃利斯（Alice）似乎装不下这个少年。当地高中甚至没有介绍达尔文理论的高等生物学课程，于是他转到了得克萨斯大学奥斯汀分校（University of Texas at Austin）进修。课程结束后，他被这所大学录取了。那时，这个年轻的得州小伙根本对诺贝尔医学奖没有任何概念。
如果想在得州开个音乐酒吧，那你一定需要一个吉姆·艾利森这样演奏布鲁斯口琴的好手。在艾利森眼里，这样的生活比当个医学院的预科生有趣多了。他不愿背诵他人的发现与成就，他想学会技术，自己去搞研究。1965 年，他改变方向，进入实验室攻读生物化学博士，研究催化体内各种反应的酶。
艾利森研究的这种酶能够破坏能够诱发小鼠白血病的一种化学物，从而使肿瘤组织坏死——他的研究目标就是搞清其中的生化机制。这个选择，促成了他未来在对抗癌症的战役中做出的革命性突破。
在艾利森开始研究免疫系统时，它就像是人体内的深海生态系统，没有被真正探索过。以当时人们知之甚少的先天免疫系统（也被称为非特异性免疫）为例，其中包含的树突状细胞和巨噬细胞可以挤过体细胞间隙，吞噬该“退休”的体细胞（正常细胞到了报废期将会自觉地通过凋亡实现自我毁灭），也会吃掉一些坏家伙——它们大多是入侵体内的病原体。这些异己细胞因“长相”不同而被识别——它们表面如同指纹般的蛋白化学结构与我们自身的细胞不同，巨噬细胞能够识别这些表面蛋白从而进行吞噬。
这些细胞不仅仅是清道夫。当它们发现异己之后，会将它们的“碎片”——外来蛋白质（也就是抗原）带回淋巴结。这些信息会刺激适应性免疫系统中其他细胞，使它们快速增殖，产生实现特异性免疫应答的细胞军团。因此，预先向机体展示可能引发疾病的灭活病原体，这能使免疫系统提前搭建起对抗类似病原体的防御工事。之后，如果病原体再次出现，早有准备的免疫军团就能立刻“上阵杀敌”。
艾利森想知道的是，被治愈的患癌小鼠，是否也对癌症“免疫”？
“纯粹是为了好玩，我做了另外一个实验。因为我把这些患癌小鼠治好了，于是我决定再次给它们注射肿瘤，但这次不再用酶来治疗它们，看看会发生些什么？”艾利森回忆道。他没争得许可，也没做实验记录。就是一时兴起，结果发现小鼠安然无恙。
“它们没得癌症，”艾利森说，“我又给它们注射了 10 倍量的肿瘤细胞，它们还是没得癌症。于是我又追加了 5 倍剂量，它们还是没得癌症！这里面还真有点意思。”艾利森说道。“真是太奇妙了。”
图片来源：The University of Texas MD Anderson Cancer Center/Courtesy of Jim Allison
作为一次偶然事件，这个实验证明不了什么。但它已经成功让艾利森瞥见了免疫系统的奥秘和潜力，以及那时刚发现的新成员——T 细胞。它们有些确实是杀手，但还有一些能帮助实现复杂的免疫应答。
因此他决定再次转换方向，去研究这个新课题。
1973 年，艾利森终于结束了他在奥斯汀为期 8 年的求学生涯，拿到博士学位的他想要施展拳脚，在免疫学研究领域开拓新疆域。于是他一路向西，远赴 1300 英里外的加利福尼亚，在著名的斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）进行自己的博士后研究。那时他白天在实验室工作，而到了晚上则会变成一个西部乡村乐队的口风琴手。艾利森是乐队中唯一的兼职，和全职的音乐家们一起玩乐让他迅速融入进了当地的音乐圈子，甚至误打误撞参加了著名音乐人的庆功宴。
但与此同时，斯克里普斯研究所的工作并不像他预想得那样。“我一直在做蛋白纯化和测序，研究免疫系统中的关键分子。”但艾利森觉得这些不是真的免疫学，他对整个系统如何工作更感兴趣。“我想，如果这就是科学研究的样子，那我并不喜欢它。”他回到了家乡，事情也出现了转机。
在得克萨斯，MD 安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）在史密斯维尔（Smithville）的一个小镇附近建立了一个全新的实验室，仅有 6 名员工在那里工作，艾利森加入了他们。刚成立的实验室并不是上级的重点注意对象，这反而让艾利森觉得如鱼得水。他的同事是一群聪明热情的同辈科学家，最年长的也不到四十岁，这些人经常工作到深夜，乐意为彼此的实验帮忙。从教学和管理的任务中解放，让这一切变得更美好了，一辆诺顿突击队 850 摩托，配上美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）和美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）的资金支持，艾利森可以追求他真正感兴趣的 T 细胞研究了。
在那时，人们只知道 T 细胞会杀死患病或是感染的体细胞。但 T细胞如何“看”到病变体细胞还依旧是个迷。大多数观点认为 T 细胞靠表面一种特殊的受体蛋白识别病变细胞表达的特异性抗原，就像是锁和钥匙一样。
不论如何，只要你能找到它，理论上来说你就能操控它。控制 T 细胞的受体就意味着你能控制免疫系统的杀戮机器攻击哪里。这结果可能会对人类产生重大的意义，给发现它的人冠以伟大的名号——兴许能够获得诺贝尔奖。
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“在史密斯威尔甚至没有一家图书馆。”艾利森回忆道，不过还好他之后获得了一家优质图书馆的资源——他在MD安德森癌症中心的休斯顿主校区找到了一份兼职工作，开着一辆翻新的奔驰往返两地。“我要去那复印一大堆垃圾论文然后再读完它们。”他想把 T 细胞受体搞得更明白。但这些学术论文没办法回答他的问题。
“搞不懂的原因要么是他们错了要么是你错了。”艾利森笑道。自然，他最开始会认为是自己错了。“我认为我就是个白痴。我弄不明白这些。之后，我想‘不，他们才是笨蛋，他们根本不明白自己在说些什么！’ ”之后他会开车回到图书馆，再复印一堆论文。
所有阅读和思考的成果在一天晚上都涌上了艾利森的大脑，当时他正在听一名来自常青藤联盟高校的免疫学家作报告，谁知灵光乍现。“我想我知道寻找 T 细胞受体的捷径了。’”
如果能整合出一套比较 B 细胞和 T 细胞的方法，设计一个实验让两种细胞膜表面重复的受体相互抵消，那剩下没有抵消的不就是 T 细胞受体了么。这就像在寻找一根草垛里的针，艾利森的想法就是烧光干草，筛去焦灰，剩下的就是他要找寻的铁针。
他火速回到了史密斯威尔的实验室，开始工作。思路相当简单，但步骤却很繁琐，所有的检测都需要艾利森亲自进行。实验冗长而沉闷，而且还得重复 1000 多次。“大家都笑话我们，但我真没想到它居然真的有用。”
实验成功了，艾利森找到了 T 细胞有而 B 细胞和其他细胞都没有的东西——那么它应该就是 T 细胞受体。他还证明了该受体具有双链结构——一条 α 链和一条 β 链，他将成果整理成了论文，希望发表在顶级的同行评议期刊上。但《细胞》、《自然》等同级别的知名期刊都不愿意刊发这篇来自得州的一名初级研究员的发现。“最终，我决定把研究成果发表在一本名叫《免疫学杂志》（The Journal of Immunology）的新期刊上。”它不是《科学》，也不是《新英格兰医学杂志》，但它确实是个真实存在的学术期刊。
艾利森的发现吸引了加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）的著名生物学家菲利帕·马拉克（Philippa Marrack）的注意。她的实验室还没有找到 T 细胞受体，但有技术能够验证艾利森的发现是否正确。马拉克重复了艾利森的实验，鉴定出了艾利森发现的蛋白。艾利森说，马拉克通知他自己正在筹备戈登会议（Gordon Conference）——学术圈精英们的闭门会议，就像科学界的达沃斯论坛（Davos）。她邀请他在会议上作报告；艾利森感觉自己被邀请进入了学术大联盟。
戈登会议帮助这名年轻气盛的科学家在学术舞台上崭露头角，他获得了一次以访问学者身份去斯坦福大学工作的机会。他拿到了追寻下一个智慧里程碑的通行证。现在，T 细胞抗原受体已经被确证，其双链的分子结构也被表征，接下来比赛争夺的大奖将是绘制这些蛋白的蓝图——印刻在 T 细胞 DNA 中的相应基因。
“那时，人们刚刚搞明白该怎么操纵 DNA，所以每个人都想方设法要克隆 T 细胞受体蛋白的基因。”艾利森说，“这就像是 20 或 25 年间免疫学领域的圣杯，但没人能得到它。每个人都意识到了，诺贝尔奖就摆在这个竞赛的终点。每个人都想争夺这一成果。”
艾利森的团队克隆出了许多基因，但没一个是对的。最终是其他的团队找到了 T 细胞受体的基因。“我们输了。斯坦福大学一个名叫马克·戴维斯（Mark Davis）的家伙成功克隆了 β 链的基因。之后不久，他的实验室成员和他的妻子又成功克隆出了 α 链的基因。
艾利森输掉了这场竞争，但是上天给他打开了另一扇门：一天他突然接到一个电话，邀请他去伯克利（UC Berkeley）做一次研讨会。艾利森说：“那可是伯克利啊，哇哦。”
“这事儿当时还受到了一些争议，因为我从没在大牛实验室待过。”艾利森说，“我没去过哈佛，我没有伯克利那些教授们的荣誉。”因此在两周后，当伯克利决定给他提供一份附带霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）资金资助的全职工作时，惊喜冲昏了他的头脑。艾利森能有一间自己的实验室和能够聘请博士后的经费，他能做任何他想做的研究。他不需要教学，资金能保持源源不断。他的义务就是不时做几次实验进展报告。
“到了答辩的时候，感觉糟透了。”艾利森说，“一件屋子里聚集了50名字全球顶尖的科学家。你得做 25 分钟的演讲，一秒不多。一旦时间到了，马上就变成‘停，谁有问题？’这实在是太可怕了。一点都不夸张，有时候展示的前一天晚上我会紧张到在卫生间狂吐。”
人体内存在着不同种类的 T 细胞，在免疫应答过程中扮演不同角色。某些细胞通过传递化学指令帮助实现免疫应答，其他的诸如杀伤性 T 细胞，则会一对一地杀伤感染细胞。
这些过程只有在T细胞被“激活”后才会开始。活化是适应性免疫应答的起始步骤，在那之前，T 细胞仅仅处在一种游荡待命的状态。那么到底是什么激活了 T 细胞、动员它们对抗疾病呢？
艾利森认为 T 细胞抗原受体就是激活的开关。这是种自然而然的推论。
然而在艾利森成功鉴定出 T 细胞受体后，他们才意识到自己错了。有了 T 细胞受体，意味着能够“看到”病变细胞的外来抗原，但这并不足以激活 T 细胞。这并不是激发免疫应答的“启动”信号。
“当我意识到这事的时候，我说，‘哇哦，太酷了。T 细胞更复杂了’，”艾利森回忆道，“迷题增加了，这让研究变得更有趣。”
如果用相应的抗原去结合 T 细胞受体不是激活 T 细胞的唯一信号，这就意味着还应该存在另外的分子，也许还有好几个，我们管这种作用叫共刺激（co-stimulation）。也许 T 细胞需要两组信号，就像保险箱需要两把钥匙，或者说，当你开动一辆汽车的时候，你不仅需要插上钥匙，还要踩一脚油门。但 T 细胞的油门在哪呢？短短三年后，他们发现了它，在 T 细胞表面的另一种分子，CD28。CD 是指抗原分化簇（cluster of differentiation），指的是细胞正常分化成为不同谱系，不同阶段以及活化过程中，出现或消失的细胞表面标记。
CD28 是激活 T 细胞所必需的第二信号，他们发现在缺失该分子后，T 细胞无法被激活。这是个重大的发现，但很快艾利森和他的同事们就意识到事情远没有这么简单。暴露在抗原和 CD28 的共刺激下，T 细胞确实能被激活，但在小鼠模型上进行实验时，T细胞大多“熄火”了。这就像是找到了钥匙和油门，但还缺少第三个让它开动的信号。因此他们开始着手寻找它。
艾利森的一位博士后马修·克鲁梅尔（Matthew Krummel）将 CD28 的结构和其他分子进行比对，在基因文库中寻找类似物。如果你找到了一个结构类似的分子，从进化上来说也许它们就是相似或相关的事物。克鲁梅尔很快发现了另一个和 CD28 伸出膜外的受体结合部位具有相似性的分子。皮埃尔·戈斯汀（Pierre Goldstein）在第四个被鉴别出的杀伤性 T 细胞表面发现了它，因此被命名为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein #4）——CTLA-4。（几年后这串字母印在了艾利森敞篷保时捷的车牌上。）
图片来源：The University of Texas MD Anderson Cancer Center/Courtesy of Jim Allison
与此同时，百时美-施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的杰弗里·莱德贝特（Jeffrey Ledbetter）和彼得·林斯利（Peter Linsley）也在研究 CTLA-4，他们发现弄清它的作用机制更加关键。阻断信号观察结果是最为常用的方法。林斯利制做了一种阻断 CTLA-4 的抗体，他们的课题组马上发表了论文，指出 CTLA-4 是第三个启动信号，活化 T 细胞产生免疫应答的另一个油门。
艾利森又被竞争对手击败了，这实在让人沮丧。特别是克鲁梅尔：他花费了三年时间来研究抗体，本想将它作为论文项目。但艾利森没有放弃，总有些东西可研究——另外艾利森不完全相信林斯利等人的研究真的解开了 T 细胞激活的秘密。艾利森说：“我知道有两种方法能让车子跑的更快：踩下油门，或者松开刹车。”
艾利森指出林斯利团队的研究只设计了印证 CTLA-4 是另一个启动信号的实验，证明它本质上是第二个 CD28。“我们应该做个验证 CTLA-4 能给出停止信号的实验——这就是我们的发现，CTLA-4 是个分子刹车。”
首先，T 细胞需要通过特异的蛋白指纹识别病变细胞；也就是说，抗原需要被呈递给具有相应受体的 T 细胞，与抗原的结合就像是转动汽车钥匙点火的过程。
另外两个信号（CD28 和 CTLA-4）就像是油门和刹车。CTLA-4 是刹车——是作用更强的那个。你可以同时踩下两个（克鲁梅尔通过实验发现这是一种控制活化率的野蛮方式），刹车就会起到主要作用，无论如何 T 细胞都不会被启动。
或者更准确地说，不管 T 细胞被抗原刺激的程度如何，只要激活足够的 CTLA-4 就能抑制免疫应答。
艾利森的实验室发现了一套精密的安全机制，能防止免疫系统失控攻击自身健康的细胞。这就像是在T细胞转变为杀戮机器前反复问询它“你确定要这么做么？”
适当地活化免疫系统对抗病原体正是你的身体保持健康的原因。但是，如果把免疫系统的油门踩到底，使其对抗自体正常的细胞，就会造成自身免疫病。
那些 T 细胞上的“免疫检查点”之前从未进入过人们的视野。但现在，艾利森的实验室和芝加哥大学（University of Chicago）的杰夫·布鲁斯通（Jeff Bluestone）实验室发现了它们。
布鲁斯通关注如何将这一新发现应用于器官移植和糖尿病，抑制不想要的免疫反应。但艾利森却坚持着一个不同的想法。
他的脑中酝酿着另外一个实验，他要走的这条路也正通向诺贝尔奖。
艾利森在夏末写好了实验计划，把它托付给了新来的博士后达纳·利奇（Dana Leach），他有癌症研究经验。“我想让你制作一些小鼠肿瘤模型，然后给其中一些注射 CTLA-4 的阻断抗体，另一些不要注射，看看会发生什么。”几个月后，利奇汇报说：注射 CTLA-4 阻断抗体小鼠的肿瘤完全消失了，而没给药的小鼠肿瘤还在生长。
艾利森震惊了——通常情况下的实验数据不该这么漂亮。“但是数据告诉他，这是个完美的实验，100% 的存活 VS 100% 的死亡。“天哪，我确实期待能得到些什么，但这可是 100% 啊。要么我们真的治愈了癌症，要么我们真的把实验搞砸了。”艾利森这样回忆道。
艾利森决定重复一遍实验，而且他们需要立刻动手——因为实验大概会花费数月的时间，但利奇可不会为了一堆老鼠而放弃圣诞节假期的欧洲旅行。
艾利森催促他赶快再开始。“马上给小鼠们注射，之后你爱干嘛干嘛。”他让利奇只给笼子编号。“我来检测这些小鼠，你啥也别告诉我。”艾利森会检测每笼老鼠肿瘤生长的情况，但在实验完成前，他也不知道哪笼小鼠是 CTL-4 阻断剂处理过的。
“这个过程有点磨人。”艾利森每天都会来实验室查看肿瘤的生长情况。A 笼老鼠，肿瘤增大；B 笼老鼠，肿瘤增大；C 笼 D 笼老鼠，肿瘤增大。这么多的老鼠，这么多的数据，都向着同样的方向发展。看来这回是 100% 失败了。
是他正在欢度假期的博士后也把实验搞砸了么？艾利森觉得是自己在退步。最终，在圣诞节前夜，他来到实验室，盯着四笼老鼠，它们体内的肿瘤都在持续增长。“艹，我再也不要测这些破东西了。我需要离开休息一下。”
但 4 天后，当艾利森回到实验室时，老鼠们的肿瘤发生了戏剧性的转变。两笼老鼠的肿瘤正在萎缩，而另外两笼老鼠的肿瘤还在持续增长。当他知道处理情况时，更加确定了。就像疫苗一样，免疫系统需要时间来做出反应。很快结果出来了——和之前的实验一样，又是 100% 死亡 VS 100% 无瘤存活，真是完美。
从前，他一直不曾意识到自己做的这么多实验，究竟有什么意义。现在，突然之间他拥有了举世瞩目的实验结果，搞清了其中的生物学机制。他成功找到了癌症免疫拼图的关键一片，它让数十年间令人迷惑的数据得到了解答。CTLA-4 是体内的免疫检查点，防止免疫系统攻击自身细胞和发育中的胚胎。肿瘤正是靠着T细胞这些安全机制的庇护而存活壮大。这就是癌细胞的生存技巧（之一），至少在老鼠体内是这样的。如果艾利森能阻断老鼠体内的 CTLA-4，或许也能阻断人体内的。
鼠笼中的结果并不是突破；实验数据带给我们的重新看待世界的方式才是真正的突破。“尤里卡”时刻并不会像电影中那样经常发生，人们能在瞬息间领悟事物的真谛。但艾利森这次确实做到了。
所有工作并非艾利森一人完成。但毋庸置疑，这名七十岁科学家的工作打破了 100 年来科学争议的天平。他的工作敲开了癌症免疫疗法的大门，后续的突破让大门更加敞开。其结果从根本上纠正了癌症研究和治疗的方向，防止了科研人才和研究开发资金的浪费。
2015 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准通过了 CTLA-4 抑制剂易普利姆玛（Ipilumimab），这是“免疫检查点抑制剂”的伊始，也是科学家口中全新癌症疗法风暴的开端。
艾利森回到了得克萨斯的家，在 MD 安德森癌症中心继续工作。他的工作还在世界范围内传播，并且改变着世界。现在他还在演奏布鲁斯口琴，时常收到原来的癌症患者的消息，告诉艾利森他的工作是如何改变他们生活的。这些被癌症免疫疗法治愈的病人遍及各地，他在礼堂中、飞机上无数次遇到过他们。不仅因为他们的人数已成千上万，更因为他们就是我们。 | 
狗仔卡
发表于 2018-11-25 09:14 AM
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