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[医药健康新闻] 这些感冒药或致肝癌:Science子刊揭示马兜铃酸阴暗面

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发表于 2017-10-26 06:40 PM | 显示全部楼层 |阅读模式


这些感冒药或致肝癌:Science子刊揭示马兜铃酸阴暗面 

 2017-10-23 吴非环球科学ScientificAmerican


马兜铃酸损伤肾脏,并诱发肾癌等癌症的观点已经得到科学界的证实,但这种物质却仍广泛存在于中国家庭的药箱中,从感冒药到镇痛药无一幸免。近日,一项关于马兜铃酸的新研究再次将这种物质推向风口浪尖——中国台湾和新加坡的研究人员发现,马兜铃酸对人类的损伤不仅局限于泌尿系统,它还很可能是中国人罹患肝癌的重要诱因。


马兜铃酸对人体的危害是怎样产生的?这项新研究又说了些什么?看完这篇文章,或许你该仔细检查自己的药箱了。

 


这篇论文成为最新一期《科学-转化医学》杂志的封面文章



减肥引发的悲剧


人类首次意识到马兜铃酸对人体的危害,要追溯到上世纪90年代。1991年,在比利时布鲁塞尔的一家诊所内,短时间内出现了多位急性肾衰竭女性患者。这一罕见的现象引起医务人员注意,他们意识到,这些患者都服用过一种用于减肥的药剂,而这家诊所在药剂中添加了一种马兜铃属的草药——广防己。两年后,比利时科学家Vanhaelen从中提取出了导致肾衰竭的致命物质——马兜铃酸。


在该事件真相大白后不久,人们意识到,半个世纪前出现在巴尔干半岛的一种怪病也有着同样的幕后黑手。从上世纪20年代起,巴尔干半岛陆续有人感染一种间质性肾炎。据统计,至少2万多居民先后患上这种“巴尔干肾炎”。90年代的研究发现,虽然当地人没有直接服用含马兜铃酸的植物,但他们在收割小麦时,很可能将一种马兜铃属的植物种子混入,这种低剂量的长期暴露最终导致了疾病的暴发。

铁线莲状马兜铃,就是这种植物的种子混入小麦,导致巴尔干肾炎


上世纪末,国内的“关木通事件”同样引人关注。截至2003年,至少10万人因为服用龙胆泻肝丸而患上肾病。随着一系列马兜铃酸致病案例的显现,科学家也开始对这类物质投以关注。



马兜铃酸致癌机制


马兜铃酸是一种常见于马兜铃科植物的代谢产物。由于马兜铃酸具有抗炎症的作用,它常常被应用于医学治疗中。1982年,德国科学家首次在小鼠中发现,马兜铃酸存在强致癌性。而在马兜铃酸对人体的危害逐渐显现后,各国科学家对这种物质的研究也不断深入。除了引发肾脏疾病外,人们发现,马兜铃酸与肾癌、尿路上皮癌、膀胱癌等泌尿系统癌症也存在关联。


最近几年,马兜铃酸致癌的机理逐渐浮出水面。马兜铃酸通过消化系统进入血液,代谢产生一种名为dA-AAI的DNA加合物。所谓DNA加合物,是致癌化合物与DNA结合形成的共价复合物,它会导致DNA的复制过程出错,从而引发突变。而dA-AAI会通过一种特定的方式诱发病变:TP53是人体中一类重要的肿瘤抑制基因,而dA-AAI能够让TP53中的A:T碱基对转变成T:A。更可怕的是,这种结合在人体中十分稳定。在比利时的肾衰竭案件中,事发20年后,依然能从患者体内检测出dA-AAI。


鉴于这些马兜铃酸危害人体健康的“实锤”,本世纪初,含马兜铃酸的药物逐渐被各国列入黑名单。2000年,WHO发出马兜铃酸草药致肾病警告,英、美、日等多个国家也均在本世纪初发布马兜铃酸禁止令。2002年,国际癌症研究机构将马兜铃酸列为一级致癌物。


与此同时,中国国家食品药品监督总局也采取了一定的行动,取消关木通、广防己和青木香的药物标准。但是,更多的含马兜铃酸的药材只是被列入处方药名单,而始终没有被禁止使用。由此导致的后果是,以下这些可能出现在你药箱里的药品,都有可能对你造成慢性损伤(包括但不限于以下药品):


京制咳咳疼喘丸、青果止咳丸、九味牛黄丸、止嗽化痰丸、消咳平喘口服液、润肺化痰丸(鸡鸣丸)、清肺止咳丸、复方蛇胆川贝散、甘露灵丸、肝畅胶囊、肺安片、风湿塞隆胶囊、保胃胶囊、朱砂莲胶囊、金朱止泻片、和胃降逆胶囊、香藤胶囊、丁细牙痛胶囊、万应宝珍膏、万灵片、东方活血膏、中风再造丸、丹参益心胶囊、乌梅丸、九味羌活丸、伤湿镇痛膏、复方拳参片、复方风湿药酒、杜仲壮骨丸、祛风除湿药酒等等。


另外,鱼腥草含有马兜铃酸内酰胺,同样具有致癌与致肾衰的风险。



不仅是肾脏损伤


马兜铃酸及其衍生物对人体肾脏的损伤已经得到广泛证实,而近期的研究指出了它们对人体的危害可能不限于此。在上周发表于《科学-转化医学》期刊的一项研究中,来自台湾和新加坡的研究人员提出,马兜铃酸可能是大量中国肝癌患者的致癌因素。


在这项研究中,研究人员对1400多例肝癌患者的样本分别进行了全外显子测序,这些样本的提供者来自台湾、中国大陆、东南亚、日韩及欧美地区。上文提到,马兜铃酸的代谢产物dA-AAI会让人体基因中的A:T碱基对转变成T:A。这种特有的性质,也让这种基因突变成为检测马兜铃酸影响的“突变指纹”。


检测结果展现出显著的地域性差异:在98例台湾肝癌患者中,有78%检测出了马兜铃酸诱发基因突变的特征;而89例中国大陆的患者标本中,则有47%被检测出这一特征。东南亚患者中马兜铃酸特征的出现也较为频繁,相比之下,在日本及欧美地区的患者中,这一数字明显更低,通常不到5%。其中,来自美国梅奥医学中心(Mayo Clinic)的数据比较特殊:在89份数据中,有21%出现了马兜铃酸诱发基因突变的特征。研究人员猜测,这可能是因为部分患者曾在亚洲进行过治疗。


图中红色与黑色的比例,代表各地与马兜铃酸有关的肝癌比例

图片来源:研究论文


对于中国(包括大陆及台湾)肝癌患者与马兜铃酸之间的高关联度,研究人员并没有感到很意外。中国大陆一直没有禁止使用含马兜铃酸的药物,而在台湾地区,虽然2003年台卫生主管部门决定全面禁用广防己、青木香、关木通、马兜铃及天仙藤五种含马兜铃酸中药材及其制剂,但当地人仍在不断通过各种途径购买这类药物。此外,禁令颁布后,很可能需要一定的缓冲期才能显现出效果——美国限制烟草后男性的肺癌发生率也体现出这一特点。


当然,需要指出的是,这项研究仍存在一定的缺陷。这项研究通过检测样本中由A:T到T:A的转变来推测该患者患病是否与马兜铃酸有关,但马兜铃酸是否是这种突变的唯一引发因素,目前仍不能肯定。作者在文中表示:“我们无法完全排除的一种可能性是,除了马兜铃酸及其衍生物以外,其他物质也会产生这种特征性的基因突变。不过,到目前为止,还没有人找到过这样的物质。此外,很多其他研究组也在肾癌、尿路上皮癌、膀胱癌等癌症中独立检测到与我们一致的特征性突变。”此外,该研究的样本量也较为有限,而马兜铃酸导致肝癌的生物学机制也需要进一步的探究。



尽管关于马兜铃酸诱发肝癌的观点有待更多研究证实,但这项研究为我们指出,长久以来,我们对马兜铃酸危害性的认识仍过于局限。在论文中,作者给出了他们的建议:“服用、甚至可能服用过马兜铃酸的人,都要加强相关癌症及肾脏疾病的筛查。”在关木通事件之后,中成药中的马兜铃酸含量通常不足以引发急性的病症,因此它们常常成为被我们忽视的隐藏杀手:无论剂量高低,它们始终在对肾脏造成不可逆转的损伤,更不用说随时可能引爆的致癌风险。


在文章开头的比利时肾衰竭案件中,100多人因为减肥药中的马兜铃酸患上肾衰竭,其中近一半患者不得不接受肾移植。这起20多年前的案件已经向我们发出了警示,但直至今日,我们似乎仍未能够吸取足够的教训。


参考链接:

1 Alvin et al., Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cances in Taiwan and throughout Asia, Science Translational Medicine, 2017

2 Schmeiser, Heinz H., et al. "Exceptionally long‐term persistence of DNA adducts formed by carcinogenic aristolochic acid I in renal tissue from patients with aristolochic acid nephropathy." International journal of cancer 135.2 (2014): 502-507.

3 Arlt, Volker M., Marie Stiborova, and Heinz H. Schmeiser. "Aristolochic acid as a probable human cancer hazard in herbal remedies: a review." Mutagenesis 17.4 (2002): 265-277.

4 维基百科:Aristolochic acid、Balkan endemic nephropathy

5 药智数据

 楼主| 发表于 2017-10-26 07:52 PM | 显示全部楼层

1张图记全含马兜铃酸的中草药:最强致癌物,伤肝伤肾伤膀胱,比烟草狠多了! 

2017-10-23 曾鼎 凤凰WEEKLY

作者|曾鼎   编辑|金快乐


最近几天,“马兜铃酸”这个陌生的名字,被几乎所有医学媒体热烈讨论:这个家伙的毒害,又被科学研究揭露出来了。


医学专家们多年来从未停止警告公众,一定要远离含有马兜铃酸的任何草药,不论被吹的多神。现在,新的研究出来了,科学家们再次对公众呐喊、警报。


也许你以前没听过“马兜铃酸”,但是,最好以后能记住。同时最好能记住,哪些中药,含有马兜铃酸。

 

毕竟,不论是伤肝、致癌、伤肾、伤泌尿系统,都不是闹着玩的。

 

请务必相信,那么多科学家不会闲着没事吓唬你的。他们只是在传统的无知、刻意的隐瞒面前,束手无策。

 

马兜铃酸对中国人肝脏健康的伤害,早已经被一些医学界人士认识到了。


2014年,我在采写《大陆中草药肝损害调查》一文时,曾从多位肝病医生处获悉,他们接触的很多肝病患者会服用各种中草药来保肝。现在,如果他们知道马兜铃酸其实有可能诱发肝癌,他们也许后悔莫及:当初服用的草药中若含有马兜铃酸的成分,保肝药反倒成了致肝癌药。

 

一直以来,我们都认为,中国的肝癌发病率之所以远高于欧美,主要是由于肝炎病毒,尤其是乙肝病毒携带者多。

 

最近在《科学 · 转化医学》杂志上刊登的一篇论文,却提示我们:含马兜铃酸及相关化合物的有毒草药,很可能是导致亚洲尤其是中国内地和台湾地区肝癌的重要原因之一。

 

“一种草药的阴暗面”——《科学·转化医学》杂志的评论是这么写的,它评论的这篇文章,题为《台湾和亚洲地区的肝癌与马兜铃酸及其衍生物广泛相关》,发表在这本医学期刊2017年10月的封面故事上。

 

编者作了如下评论:

 

马兜铃酸,这是草药中的一类化合物,常见于许多种传统医药当中,此前已经被揭示与肾衰竭、泌尿道癌症相关。

 

因为其已知的毒性,一些国家已经限制或禁止使用含有马兜铃酸的草药,但人们仍可以通过网购和替代药方获取它。

 

此研究通过分析台湾和亚洲其他国家等地的大量样本,马兜铃酸造成的肝癌后果得到证实,而肝癌是一种常见得多的恶性肿瘤。研究者指出,亚洲尤其是台湾地区广泛应用含马兜铃酸的草药,增加了多种不同癌症的风险。

 

看到这,不管你是不是传统医药的支持者,你应该明白,含马兜铃酸的草药应该少碰,甚至不要碰。不要轻易相信那些“补一补”、“调理一下”的鬼话:肾衰竭、泌尿道癌症、肝癌,都是很可怕的后果。

 

传统草药的阴暗面:肝癌是如何酿成的

 

在传统医药的时代,对癌症的认识不够,药材的成分也不清楚,更别说讨论药材中马兜铃酸的致癌性问题。何况,以古人的平均寿命之短,大多数人根本活不到得癌症的年龄,就已经死了。

 

只有到现代,我们才会发现,人们使用像含马兜铃酸这样的草药时,会出现什么问题。

 

马兜铃(原态)


无论慢性肾衰竭,还是尿道癌或肝癌,都是一个累积的过程。这跟使用传统草药的频率、剂量有关,还跟个体情况比如年龄和基因相关。有些患者可能只需极小剂量,就会导致不可逆的肾功能衰竭。

 

通过越来越多的毒理学和流行病学研究,科学家逐渐揭开了在“中草药肾病”背后,这些使用广泛的传统草药的阴暗面。

 

早在2008年,国际癌症研究机构(IARC)就已经将马兜铃酸列为最高级别的1类致癌物。2012年,它又将所有马兜铃酸类物质(马兜铃酸、含有马兜铃酸的化合物及植物)升级为1类致癌物。

 

马兜铃(药材)

 

2013年,《科学·转化医学》杂志曾发布过两项重磅研究,因为含马兜铃酸的中草药会留下鲜明的基因突变痕迹,科学家借基因检测证明了马兜铃酸的毒性。

 

其中一项研究中,研究者们对接触过马兜铃酸的19名尿道癌患者,以及没有接触这种毒物的另7名患者,进行了全外显子组测序。

 

结果发现,马兜铃酸接触组的每名患者,平均每100万DNA,就发生了753个基因突变,而非马兜铃酸接触组每名患者只有91个基因突变。

 

研究表明,马兜铃酸引发的基因突变数量远高过烟草,是目前已知能导致基因突发的最强致癌物之一。再强调一遍,最强致癌物。

 

另一项研究由来自新加坡、台湾等地的机构。研究者利用全基因组和外显子组测序技术证实,含有马兜铃酸的中草药可以导致肾癌。研究者还指出,马兜铃酸可能与肝癌存在联系。

 

这项研究的后续拓展,就是近日发布的这篇文章。

 

2017年10月18日,《科学·转化医学》这篇以马兜铃酸为主角的封面故事,证明了在亚洲,特别是台湾地区和中国内地,肝癌的发生与马兜铃酸导致的基因突变密切相关。

 

来自新加坡、台湾的研究人员,一共从台湾、中国内地、日韩、东南亚以及欧美等地,收集了1400多例肝癌标本。

 

结果发现,台湾两家医院的98例肝癌病人当中,78%具有马兜铃酸诱发的基因突变特征,内地89例肝癌病人当中,47%具有马兜铃酸诱发的特征;而在北美和欧洲,这一数字分别只有1.7%4.8%;至于东南亚和日韩的数据,介于前述两者之间。

 

尤为值得注意的是,在美国的一家医院,87个亚裔肝癌患者当中,有22%检测到马兜铃酸产生的特异突变特征,远高于其他族裔。这也许跟亚裔患者更喜欢服用草药有关。

 

不同国家和地区肝癌病例中,百分比越高,代表肝癌发生和马兜铃酸导致突变的相关性越高。

 

总之,这是目前证明马兜铃酸诱导肝癌的最有力的证据。这一结果表明,亚洲地区人群的肝癌和马兜铃酸产生的突变高度相关,其中又以台湾及中国内地最高。

 

马兜铃酸的威胁,不但可以导致尿毒症,还会导致肾癌、膀胱癌、尿道上皮肿瘤等一系列肿瘤。

 

现在,它又在肝癌上加写了一笔。

 

西方国家被禁用

华人世界随处见

 

马兜铃酸的影响力实在太大了,这类化合物天然存在于诸如马兜铃属及细辛属等植物中,而这些植物广泛地被用作中草药。

 

如果你和身边亲友多少服用过中草药,十有八九接触过它们。

 

而中成药里,含马兜铃酸的药品针对疾病种类广泛,从感冒咳嗽到心脏疾病都有覆盖。公开资料里,截至2012年部分在售含有马兜铃酸的中成药,比如止嗽化痰胶囊、润肺化痰丸、复方风湿药酒、朱砂莲胶囊、复方胃痛胶囊、复方蛇胆川贝散……都含有马兜铃、寻骨风等含马兜铃酸成分在内的药物。

 

台湾此前的一项调研显示,1/3的台湾民众曾经服用过可能含有马兜铃酸的中草药。

 

内地虽然查不到相关数据,但可想而知,传统医药的大量使用,以及中成药的广泛覆盖,这个比例肯定不低。

 

其实,马兜铃酸引发世界范围的关注,至少要追溯到20年前。

 

长期以来,中草药的应用存在误区,即中药来源于天然植物,无不良反应,绝对安全。但越来越多的科学研究发现,中药可引起肝肾损害。


所谓的“天然”,只不过是压根就不知道有没有毒,有多大毒。


1990年代初期,比利时一家诊所的医生发现,一批身体健康的女性出现肾炎,而且迅速进展为肾衰竭。这些年龄、生活习惯和地域都不同的女性,病情异常相似,1年内出现了80多例这样的病人。

 

经过调查,这些女性的共同点得以发现:她们都在使用一种中药秘方减肥,秘方里有一味药:广防己。这是一味常见的中药材。

 

经过科学研究,关键问题查出:广防己富含马兜铃酸,而这个家伙是真正的罪魁祸首。

 

由于这个故事,再加上许多国家和地区相继出现相关的病例,“中草药肾病”一名在国际上不胫而走,一个全新的医学名词就此诞生。

 

此后,一些西方国家的药监部门,出于风险考量,宣布禁用此类含有马兜铃酸的草药。

 

虽然这些西方国家历史上也曾使用传统草药,但随着科学的发展,现代医药早已取而代之。

 

而在华人地区,由于历史及文化等原因,中草药的使用传统相当强大。

 

一种错误的说法,认为马兜铃酸具有抗癌作用。


但很快,中国台湾和香港地区也出手了。在2003年和2004年,台湾和香港相继禁用含马兜铃酸的中药材。

 

而中国内地呢?

 

同一时期,中国内地出现了著名的龙胆泻肝丸导致大量患者肾衰竭的事件,龙胆泻肝丸是一种中成药,也含有马兜铃酸。

 

内地对含马兜铃的草药普遍应用的后果,并没有公开的确切数字。但随着国际上爆出来的这些情况,国内相关部门也引起了重视。

 

2003年,国家食品药品监督总局取消关木通的药物标准;2004年,又取消了广防己和青木香的药物标准。这意味着,中国内地宣布禁用了这三种含马兜铃酸的药材。不过,“禁用”也就到此而已。



《中国药典》从 2005年开始取消了记录中含有马兜铃酸的中草药。期间,国家食品药品监督管理总局还曾发布药品不良反应信息通报指出,要警惕含马兜铃酸中药的安全性问题。

 

相比较而言,中国内地仍是全世界含马兜铃酸的中草药管理最宽松的地方。一些在港台已被禁绝的中草药,包括马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲在内的四种,依然在内地流通,不过是从原来的随意购买变成了处方药。

 

“是药三分毒”在这里是一种无力的诡辩:对于诱导基因突变致癌的草药,即使是极小的量,也有无法修复的伤害。对于个人来说,如果难以比较用药的收益和风险,只能是尽量慎用,甚至避免服用草药。

 

直到现在,市场上仍存在大量含马兜铃酸的草药以及中成药。30多种含马兜铃酸的中成药在标注“含马兜铃酸,可引起肾脏损害”后,仍获准继续使用。而在香港,相关的中成药,则将“不得检出马兜铃酸”列入质量标准。

 

这下你该清楚含马兜铃酸的中草药的渗透力了。不管是草药还是中成药,很多药里都可以寻着它的身影。而我们如果稍加留意中成药的说明书就知道,很多中成药,至今在毒理作用和副反应上,语焉不详:暂不清楚。

 

尽管生产厂商不管,监管放行,作为消费者,我们仍可以对用药留一个心眼。

 

内地消费者如想避开马兜铃酸,可以查看买到的中成药说明书,对比香港禁令,看配方中有无含马兜铃酸药材。

 

对于亲爱的读者,我们已经为您准备好了一份含有马兜铃酸药材的清单,欢迎收藏,或转发分享!



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