癌症之所以这么难治，是因为抗癌药被细菌吃了？

源济

癌症之所以这么难治，是因为抗癌药被细菌吃了？ 

2017-09-27 环球科学ScientificAmerican

胰腺癌是一类极为凶险的恶性肿瘤，由于难以在早期发现且易于转移，胰腺癌术后的5年生存率不足5%。作为胰腺癌手术后的标准治疗，吉西他滨进入人体后，经反应生成吉西他滨二磷酸盐与吉西他滨三磷酸盐，这两类活性物质能够抑制DNA合成，从而治疗恶性肿瘤。

 

吉西他滨的出现显著提升了胰腺癌患者的生存质量。但近些年来，人们逐渐发现，大量胰腺癌患者对吉西他滨似乎产生了抗性，治疗也常常以失败而告终。究竟是什么原因导致这类药物失效？近期，来自魏兹曼研究所、麻省理工学院、哈佛大学、剑桥大学等顶尖研究机构的科学家在《科学》杂志发表论文，查出了吉西他滨失效的真相——是肿瘤周围的细菌，吃下了这些救命的药物。

编译 | 李一冉

审校 | 胡家僖 王妍琳

尽管癌症治疗取得了重大进展，但癌细胞组织的耐药性依然是治疗癌症最大的挑战。一些实验室发现，肿瘤周围的非癌组织会分泌一些物质，保护肿瘤组织不受药物的伤害。

吉西他滨是用于治疗胰腺癌，肺癌，乳腺癌或膀胱癌的核苷类似物。魏兹曼研究所的Straussman教授及其团队的一项研究就着眼于研究健康组织是否会影响胰腺癌对吉西他滨的耐受性。研究团队对多组健康的人体细胞进行测试，很快他们就发现，一个来自健康皮肤组织的样本可以使胰腺癌细胞对吉西他滨产生耐药性。有趣的是，当他们试图发掘原因的时候，意外发现这块样本之前被细菌污染了。“看到这个结果，我们真想把实验材料都扔了。”Straussman教授说，“但是，我们后来还是决定跟随这个偶然的发现，继续前行。”

研究团队随后对该样本进行研究，在使用直径为0.45um过滤器过滤皮肤细胞的培养液后，培养液中的胰腺癌细胞耐药性就消失了。0.45um的孔径可以过滤掉皮肤细胞培养液中几乎所有的细菌，这说明细菌才是问题的关键。Straussman教授很快对皮肤细胞培养液中的细菌进行分析，发现了支原体DNA的踪迹。

为了确定支原体以外的细菌是否能够阻碍吉西他滨起作用，科研人员将研究范围扩展到了27种细菌，并发现其中的13种细菌可以使人结肠直肠癌细胞对吉西他滨耐药，这表明耐药性机制不局限于支原体中。

于是Straussman团队试图找出细菌中阻碍吉西他滨药性的基因。他们首先考虑到的细菌基因是胞苷脱氨酶（CDD）基因，因为之前有研究表明感染了支原体的肿瘤组织培养物对吉西他滨不敏感，而这可能与支原体内的CDD有关。

通过京都基因和基因组百科全书（KEGG），研究人员分析了2674种细菌的数据信息，发现细菌主要分为三类，11.4%的细菌CDD基因比较长，大约有880个核苷酸（称为CDD_L）；44.4%的细菌CDD基因比较短，大约有400个核苷酸（称为CDD_S）；44.2％的细菌完全缺乏CDD基因。含CCD_L的细菌98.4%属于γ-变形菌纲，例如大肠杆菌和假单胞菌等。

实验结果显示，含有CDD_L的肺炎克雷伯菌和含有CDD_L的大肠杆菌K-12经过8小时就可以代谢完化疗药物吉西他滨。

而进一步研究发现，含CCD_L的细菌的确具有让吉西他滨失活的功能。为了证实发生吉西他滨耐药需要CDD_L，他们用大肠杆菌做验证。研究人员使用小鼠癌症模型对含CDD_L的大肠杆菌和CDD_L缺陷型大肠杆菌进行实验。发现只有当CDD基因完整时，小鼠才会对化疗药物产生抗药性。

在弄清楚这些细菌是如何使药物失活后，Straussman教授开始思考：其他的细菌也可以让抗癌药失活吗？这些细菌有可能就藏身在肿瘤里吗？随之，研究人员开始对人类肿瘤组织进行检测。他们主要的研究方向是，细菌是否存在于胰腺导管腺癌细胞（PDAC）中？因为吉西他滨在治疗这种类型的癌症中有着重要作用，如果药效被破坏就会严重影响治疗效果。

图示为细菌（绿色部位）存在于人原位胰腺腺癌细胞中（AsPC-1细胞）。此图中，细胞核被染成蓝色，细胞质被染为橙色。来源：魏兹曼科学院

研究人员检测了113个胰腺癌患者和20个正常人的胰腺组织的细菌DNA、RNA及脂多糖，发现76%（86/113）的胰腺癌细胞中存在细菌，而正常胰腺细胞中只有15%（3/20）存在细菌。在胰腺肿瘤里面的细菌，绝大部分属于γ-变形菌纲，也就是说它们都含有代谢吉西他滨的CDD_L。

为了证实来自人类PDAC中的细菌可以代谢吉西他滨，研究人员培养15个从PDAC中分离的菌株，发现93％的样本可以使两种结肠癌细胞系（RKO和HCT 116）完全抵抗吉西他滨的作用。该研究结果也证明了，细菌是PDAC微环境的一个组成部分。

无论细菌是否参与肿瘤的致病机制，它们都可能在阻碍肿瘤化疗方面发挥关键作用。研究还观察到抗肿瘤药物的作用可以通过同时施用抗生素来增强，表明了这种组合值得在临床前和临床环境下进一步探索。肿瘤中的细菌对肿瘤免疫的潜在影响也值得探讨。

目前，Straussman教授和他的团队正在探索其他肿瘤内是否也存在类似的细菌，以及如果此类细菌存在可能会对其他肿瘤耐药性产生怎样的影响。

参考资料

[1]. Leore T. Geller, Michal Barzily-Rokni, Tal Danino, Oliver H. Jonas, Noam Shental, Deborah Nejman, Nancy Gavert, Yaara Zwang, Zachary A. Cooper, Kevin Shee, Christoph A. Thaiss, Alexandre Reuben, Jonathan Livny, Roi Avraham, Dennie T. Frederick, Matteo Ligorio, Kelly Chatman, Stephen E. Johnston, Carrie M. Mosher, Alexander Brandis, Garold Fuks, Candice Gurbatri, Vancheswaran Gopalakrishnan, Michael Kim, Mark W. Hurd,