第三代溶血栓药物研究进展

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第三代溶血栓药物研究进展

血栓性疾病是中老年人易发的疾病之一，而且目前青年病人的数量也在上升。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界每年死于心脑血管病的人数超过1200万人。其中在美国，男性急性心肌梗死的死亡率达27％，女性为44％。在我国，每年死于心脑血管病的人数约为200万人，每年需要进行溶血栓治疗的人数超过 300万。因此心脑血管疾病已成为对人类健康的最大威胁之一。研制和生成高效的溶栓药已成为临床的迫切要求，本文重点介绍有关第三代溶血栓药物的研究开发、临床应用情况。

1 溶血栓药物简介

早期的第一代溶血栓药物为链激酶（Strepto kinase，SK）、尿激酶（Urokinase，UK）、蚓激酶（Lumbrukinase）、尿激酶原（Pro-urokinase）、葡激酶（Staphylokinase）、甲氧苯甲酰纤溶酶原链激酶激活剂、蛇毒抗栓酶。

第二代溶血栓药物alteplase（中文商品名为阿替普酶，t-PA）是一种重组组织型纤溶酶原激活剂，这是世界上第一个基因重组溶栓药，由美国 Genetech公司开发上市。由于该药需要在真核细胞中表达，工艺要求较高，而且临床使用剂量大，所以在生成上存在一些问题。

目前溶栓药已经发展到第三代。1996年德国宝灵曼（Boehringer Mannheim GmbH）公司研制的Retepla se（商品名Retavase，瑞替普酶）是其中的代表。瑞替普酶是一种蛋白质修饰药物，为重组人组织型纤维蛋白溶解酶原激活剂缺失变异体，具有半衰期长、溶栓作用强、副作用小等优点，受到心脑血管病专家的重视。

正在研究开发的第三代溶栓药均为t-PA变异体，如TNKase（teneplase，TNK-t-PA）、Monteplase、La noteplase（nateplase，n-PA）等。第三代溶栓药的共同特点是能快速溶栓、开通堵塞的冠状动脉、恢复血液循环，治愈率达到 73％～83％。而且还有不一定要在医院内进行静脉注射、不需因体重而调整剂量、半衰期长等优点。

2 发展过程与近况

2.1 国外的有关研究

德国Boehringer Mannheim公司投入 10亿美元，从20世纪80年代后期开始第三代t-PA的研制。1996年瑞替普酶问世。Kalyan等得到删除t-PA的N末端结构区域的变异体，并对其结构功能和生化特性进行了报道。Kohnert等对瑞替普酶的一级结构、生化特性和动力学进行了分析；证明该药与CHO表达的产品有相似的生物学活性和纤维蛋白亲和性。并报告了CHO表达的t-PA变异体kringle2和protease domai n两个结构域，体外实验证明其纤维蛋白酶形成率与t-PA有明显不同。近年来国外的研究主要集中在对该类药的临床疗效研究上。

2.2 国内的有关研究

2002年，国家药品监督局已批准山东元隆生物技术有限公司和江苏苏中制药厂的注射用瑞替普酶开始进行新药的Ⅱ期临床试验。苏州中凯生物药业有限公司已计划投资6956.2万一建设年产8万套瑞替普酶注射剂的项目。

3 结语

第三代溶血栓药物因其半衰期长、副作用小等特点，在临床上具有较强的竞争性，用Boehringer Mannheim/Contocor公司的瑞替普酶（Retavase）治疗AMI，每位患者延长生命所需要的费用为14438美元。

江苏吴中公司的国产瑞替普酶拟定加个为4000元/套，这一售价对工薪阶层来说还是相当昂贵。因此研究开发低成本的溶血栓药物具有显著的经济效益和重大的社会意义。国内生物技术企业应当将其价格降到老百姓能够用的起的水平。同时，建议科研单位和生成企业将更多的精力放在其它第三代溶血栓药物上，以期获得自主知识产权的溶血栓药物，为我国第三代溶血栓药物研究进展工程菌药物的研发开创新局面。

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