王立铭·巡山报告｜第四十九期：新冠药物研发的现状和前景

源济

第四十九期：新冠药物研发的现状和前景

你好，我是王立铭。2023年3月6日，第49期《巡山报告》又和你见面了。

过去3年，我在《巡山报告》里多次为你讲述围绕新冠病毒的前沿研究，包括新冠病毒的起源、新冠病毒的生物学特性、新冠疫苗和药物的开发等。当前，新冠疫情作为一种紧急公共事件的定位已经不存在，但新冠病毒的传播大概率还会持续。

因此本期报告，我将试图对3年以来新冠药物的开发历程做一次简单梳理，并尝试展望未来前景。

当然，我们必须说明：

新冠病毒感染人体的完整病程一般就是1-2周时间。除了极少数免疫系统有缺陷的人群，新冠病毒几乎不会导致长期感染[1]。作为一种正链RNA病毒，新冠病毒的遗传物质也几乎不存在整合进入人体基因组、长期驻留人体细胞的可能。

新冠感染作为一种自限性疾病，对于绝大多数健康人来说，实际上并不需要专门的抗病毒治疗，只需要注意休息，必要的时候采取对症治疗，比如退烧、补液、止咳等，等待人体自身的免疫系统将病毒清除就可以了。

而对于少部分已经处于重症乃至危重症的新冠感染者来说，重要的是利用机械通气等手段支持患者的呼吸，以及用激素和托珠单抗等药物抑制患者体内过激的免疫反应[2]，清除病毒也不是最重要的治疗目的。

换句话说，在绝大多数新冠轻症患者，以及已经发展到重症、危重症的新冠患者中，抗病毒治疗都不是核心。

但对于占人群相当比例的新冠“高危群体”而言，包括65岁以上的老人、各器官慢性疾病患者、免疫系统缺陷者、孕妇和接受器官移植者等[3]，新冠感染容易引发严重的健康问题，乃至死亡。如何阻止他们在感染后发展到重症，甚至死亡，是新冠临床治疗中最为关键的一个环节。这一方面是为了尽可能挽救更多的生命，另一方面也是为了防止大量新冠感染者发展成重症，短时间内耗竭有限的医疗资源。

接下来我们要讨论的新冠药物，适用对象主要就是这一部分人群，目标就是尽可能让他们免于感染、重症和死亡。

已获多个医药市场批准的新冠药物

微生物入侵引起的流行病曾长期困扰人类世界，如鼠疫杆菌引起的鼠疫、霍乱弧菌引起的霍乱、疟原虫引起的疟疾、流感病毒引起的流感等。

但在20世纪中叶，人类发现和发明一系列抗生素后，细菌引起的传染病压力已经被大大降低。但人类始终没有找到能和抗生素相提并论的广谱抗病毒药物，这就使抗病毒药物开发始终处于一种case by case的状态。简而言之，研究者们需要对不同病毒的特性进行研究，再有针对性地开发针对不同病毒的药物。

所幸病毒作为一种独特的生命形态，基本的生命周期已经被人类掌握得相当清楚，也因此可以有的放矢地设计抗病毒药物。

一般而言，病毒的生命周期包含这么几个要素：

入侵——病毒颗粒通过表面蛋白分子的特征识别并进入特定的宿主细胞；

自我复制——进入宿主细胞后，借助宿主细胞的生物学机器，完成自身遗传物质和结构单元的大量复制，并在宿主细胞内组装成新的病毒颗粒；

释放——离开宿主细胞，寻找新的宿主细胞，并开启下一轮生命周期。这里面的每个步骤都有可能成为抗病毒药物开发的靶点。

比如，著名的流感药物达菲（Tamiflu，通用名Oseltamivir）靶向的是流感病毒生命周期中“释放”这一步骤，能够结合并抑制流感病毒表面的神经氨酸酶，阻止组装完成的流感病毒和宿主细胞分离。而著名的丙型肝炎药物索华迪（Sovaldi，通用名Sofosbuvir）则针对的是丙肝病毒生命周期中的“自我复制”步骤，进入人体后，它会被代谢为一种核苷类似物，阻止丙肝病毒RNA聚合酶的工作。

说回新冠病毒。

目前已经获得多个医药市场批准的三款新冠抗病毒药物——吉利德公司的Veklury（通用名瑞德西韦/Remdesivir）、默沙东公司的Lagevrio（通用名莫诺匹拉韦/Molnupiravior）和辉瑞公司的Paxlovid（通用名奈玛特韦+利托那韦/Nirmatrelvir+Ritonavir），作用机理都围绕新冠病毒的“自我复制”环节。

具体来说，前两种药物在体内会被代谢成核苷类似物，靶向的是新冠病毒RNA自我复制环节中的关键酶——RNA聚合酶，只不过具体作用机制略有不同。瑞德西韦能够导致RNA复制的提前终止[4]，而莫诺匹拉韦不会导致RNA复制终止，但会在后续的RNA复制中引入更多随机变异[5][6]。顺便提一句，这也是不少人对莫诺匹拉韦潜在遗传毒性的担忧来源[7]。

Paxlovid的作用机制有所不同[8]。它的两种成分，奈玛特韦靶向的是新冠病毒的3CL蛋白酶。这是冠状病毒家族中一个高度保守的蛋白酶，作用是把病毒在宿主细胞中生产的多肽链切割成多个独立的蛋白质分子；而利托那韦可以延长奈玛特韦的半衰期，提高它的血药浓度和作用时间。

这几款药物目前主要的应用场景是已经被新冠病毒感染、症状出现时间较短（5-7天内，最好3天内）但有可能发展成重症的高危人群[9][10][11]。一旦感染者已经进展到重症阶段，药物的价值就比较有限了。

具体而言，拿目前最被关注的辉瑞药物Paxlovid来说，它在临床试验中被证明，如果在症状出现3天内使用，能将高危人群感染后发展为重症甚至死亡的概率降低89%，5天内使用也有88%的降低效果[12]，还能有效降低新冠后遗症的风险[13]。但在非高危人群中，比如身体健康、接种疫苗的年轻人，Paxlovid没有表现出显著的效果[14]。同时，Paxlovid也没有能力预防新冠感染[15]。

顺便说一下，相比Paxlovid和瑞德西韦，莫诺匹拉韦的防重症效果要逊色不少，在已经接种疫苗的人群中更是如此[16]。但Paxlovid的问题是，和很多药物存在相互作用，禁忌较多；而瑞德西韦则需要静脉注射，对于轻症患者来说并不方便。因此，在某些场合莫诺匹拉韦还是有用武之地的。目前在美国国家卫生研究院的指南中，优先推荐使用Paxlovid和瑞德西韦，仅在这两种药物无法使用时才推荐使用莫诺匹拉韦[17]。

特别值得注意的是，这些抗病毒药物对新冠病毒变异的抵抗力很强。在奥密克戎各突变株流行的当下，至今也还没有看到显著的耐药问题出现[18][19][20]。

新的抗病毒药物研发思路

除了上面这些药物，也有一些新的抗病毒药物的开发思路值得期待。

比如，我们也可以靶向新冠病毒的“入侵”环节。

新冠病毒入侵人体细胞，需要病毒表面的刺突蛋白（Spike）结合人体细胞膜上的ACE2受体。那么，设计药物阻断刺突蛋白和ACE2受体的结合，就可能阻止新冠病毒入侵人体细胞。

国内外有数家研究机构和医药公司在这个技术路线上取得了一定的进展。比如，国内华辉安健公司开发的HH-120，以及中科院微生物所和翰宇药业合作开发的HY3000，可以通过鼻喷或吸入的方式给药，在上呼吸道中直接结合入侵的新冠病毒，阻止它们结合人体细胞上的ACE2受体并进入人体细胞[21][22]。

特别值得一提的是，英国剑桥大学的研究者们近期发表论文宣称，一种用于治疗胆汁淤积症的老药——熊去氧胆酸——能够显著降低细胞表面的ACE2受体数量，从而降低新冠病毒感染的概率。他们也发现，在服用熊去氧胆酸的胆汁淤积症人群中，新冠感染的概率有了大约50%的下降[23]。

另外，有研究表明，奥密克戎突变株入侵人体细胞还依赖另一个细胞表面受体TMPRSS2[24]。如果设计药物阻断其功能，也能有效阻止新冠病毒入侵细胞[25]。

当然，这些方法还有待更严格的临床检验，才谈得上真正用于新冠治疗。

与此同时，还有一个抗病毒药物的开发思路值得讨论，也在新冠药物开发中反复得到了证明——

上面我们讨论过的三种获批药物——瑞德西韦、莫诺匹拉韦和Paxlovid——都是“老药新用”。它们并非为新冠从头研发的，事实上，短短2-3年也来不及完成一款小分子药物的从头研发。

在新冠病毒出现之前，它们是针对其他病毒开发的：瑞德西韦针对的是丙肝病毒和呼吸道合胞病毒，并在2014-2016年被尝试性地用于治疗埃博拉病毒感染[26]；莫诺匹拉韦最早是针对委内瑞拉马脑炎病毒开发的，后续也被用于流感的临床测试[27]；而Paxlovid当中的一个有效成分——奈玛特韦最早来自针对其他冠状病毒的药物开发，包括SARS病毒[28]，另一个有效成分——利托那韦则早已被用于艾滋病治疗[29]。

这个现象并不奇怪。虽然抗病毒药的开发往往是case by case，极大地依赖于每种病毒的生物学特征，但很多病毒的生命周期相当接近。因此，在面对全新病毒的时候，针对同类病毒的成熟药物也许值得快速做个尝试，针对同类病毒的失败药物也不妨重新拿出来试试。毕竟不同药物的特性有别，“汝之蜜糖，彼之砒霜”也不一定。

当然，这么做也需要非常审慎地进行研究和临床检验。在新冠疫情中，老药新用的乌龙也确实屡屡发生。比如，疫情之初曾被寄予厚望的艾滋病药物洛匹那韦+利托那韦(Lopinavir+Ritonavir)，以及流感药物法匹那韦（Favipiravir），事实证明，对新冠治疗都不成功[30][31]。

国内新冠药物研发情况

接下来，我们简单讨论一下国内的情况。

目前三款药物中，辉瑞的Paxlovid（奈玛特韦+利托那韦）和默沙东的Lagevrio（莫诺匹拉韦）已经获得中国药监局的附条件批准，也已经在国内一部分医疗机构中使用。国内也有数家药厂在积极开发靶向3CL蛋白酶的同类新冠药物[32]。我们非常期待这类抗病毒药物能够快速进入临床应用，挽救更多的生命。

另外，目前国内有三款比较受关注的新冠抗病毒药物也值得一提——真实生物的阿兹夫定（Azvudine）、君实药业的VV116和先声药业的先特诺韦（SIM0417）/利托那韦。

阿兹夫定是一款国内于2021年获批的艾滋病药物，在2022年又获得了针对新冠适应症的附条件上市批准。目前，阿兹夫定的临床数据并未完整披露，仅能推测它在部分受试者中降低了病毒载量，并缩短了症状改善的时间，并未提及是否可以有效地预防重症和死亡的发生[33]。同时，阿兹夫定在体外和小鼠模型中的潜在遗传毒性也值得关注。

VV116则是针对瑞德西韦的衍生化合物，生物学特性和后者接近，同时可以口服使用，比瑞德西韦方便[34]。在2022年底公布的一项三期临床结果中，VV116头对头的比较Paxlovid，展示了比较积极的成效[35]。

但值得注意的是，因为参与试验的受试者没有出现任何重症和死亡，所以这项研究实际上无法评估VV116是否能显著降低重症和死亡率。而这项研究的另一项重点——新冠感染者的症状改善时间，两种药物没有区别。鉴于Paxlovid也并未证明能够显著缩短症状改善时间，因此我们也无法评估VV116在这方面的价值。

类似VV116之于瑞德西韦，先特诺韦和奈玛特韦一样都是3CL蛋白酶的小分子抑制剂，理论上起效方式应该和Paxlovid接近。公开报道中也提到，先声药业这款药物能够显著降低病毒载量、缩短症状恢复时间。

但针对这三款国产药物，我们仍然需要看到更详细和全面的临床数据，特别是高危人群中预防重症和死亡的数据，才能有效评估它们在新冠疫情中的真实价值。

主动和被动免疫药物

除了直接针对病毒开发药物，新冠药物的另一个开发方向是针对人体的免疫系统——通过主动或者被动增强人体免疫系统对新冠病毒的识别和杀伤来治疗疾病。

前者其实就是我们非常熟悉的疫苗，后者则包括多种针对新冠设计的单克隆抗体药物。这两类药物的技术路线截然不同，使用场景也完全不同。但两者在当下面临同一个重大挑战——新冠突变株的免疫逃逸问题。因此，我们可以把它们放在一起讨论。

疫苗和单抗类药物基于一个共同的免疫学基础：面对病毒入侵，人体免疫系统可以产生针对性的B细胞和T细胞，前者能够生产和分泌抗体，结合病毒并阻止病毒入侵，而后者产生的是携带特定T细胞受体的T细胞。在病毒清除后，这些细胞还有少量长期存在，随时待命。这种免疫记忆能够帮助人体在病毒二次入侵的时候被唤醒，进行及时和有效地抵御。

当然，直接感染新冠病毒固然能提供免疫记忆，但存在相当的健康风险。而疫苗和单抗类药物试图人为模拟类似的效果。疫苗的是提前将带有新冠病毒特征、但没有毒性的“假病毒”注射进人体，主动激活免疫记忆，从而形成对新冠病毒的主动免疫力；而抗体药物则是直接制造能够结合新冠病毒的中和抗体，注射进人体，帮助人体形成对新冠病毒的被动免疫力。

在3年的新冠疫情中，主动免疫和被动免疫的技术都有高光时刻。

在疫苗开发方面，除了传统的灭活和重组蛋白疫苗路线，还有几条非常新颖的技术路线，包括mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗和病毒状颗粒疫苗（VLP, virus-like particle）都有很大的进步。特别是由美国Moderna公司和德国BioNTech、美国辉瑞公司联合开发的两款新冠mRNA疫苗，是这种全新技术路线第一次进入临床应用，大大加速了RNA疫苗的开发。

新冠单抗类药物的开发也在此次疫情中被大大加速了。特别是，研究者们大量利用新兴的单细胞测序技术，直接在新冠感染康复者的血液中提取B细胞，并测定这些细胞中特定抗体的基因序列，就可以快速获得能够结合和中和新冠病毒的抗体[36]。相比传统的单克隆抗体开发技术，这种方法的速度和通量都是空前的[37][38]。在过去3年间，有多个新冠单抗药物获批上市[39][40]。

但在新冠广泛传播之后，特别是2021年底，传播力极强的奥密克戎突变株出现之后，免疫逃逸的现象为主动和被动免疫药物都带来了巨大的挑战。

回顾2022年，我们已经看到，奥密克戎新优势变种的出现（例如BA.1、BA.2、BA.4/5、BQ.1、XBB等）往往伴随着对既往免疫保护的突破。截至2022年底，所有已上市的新冠单抗类药物都已经被新的病毒变种逃逸[41]。同样，新的病毒变种也突破了由疫苗和既往感染所提供的主动免疫保护[42]。

针对这个问题，疫苗开发者们试图用更新的疫苗追赶变异的脚步。比如2022年，Moderna、辉瑞公司分别开发了针对奥密克戎BA.4/5变种的疫苗并获批上市。它们可以作为加强针使用，增强对奥密克戎新变种的抵抗能力[43]。研究者们也试图寻找对病毒新变种仍然有效的单抗药物。比如，北京大学的研究者们从SARS感染者的血清中分离出的两种单抗，似乎对多种不同的新冠病毒变种都保持了不错的防护效果[44]。

但基于上面的讨论我们可以想象，无论我们开发出怎样的新疫苗或者新单抗，具备免疫逃逸能力的病毒变体可能都会层出不穷地出现。

更重要的是，研究者们还发现了新冠病毒的所谓“免疫印迹”（Immune imprinting）或者称为“抗原原罪”现象[42][45]。

这种现象可以大致理解成，当一个人感染了较早版本的新冠病毒或者接种了以较早版本的新冠病毒为蓝本的疫苗后，体内就储备了一批针对较早版本病毒的免疫记忆。同一个人又感染了新的新冠变种或者接种了新版本的疫苗后，人体唤醒和强化的是老的免疫记忆当中对新版本病毒、疫苗仍然有反应的那一部分交集，而不会专门针对病毒和疫苗的新特征建立新的记忆。

换句话说，人体的免疫系统被一定程度上“困”在了较早的免疫记忆中，很难再主动学习新的免疫信息了。免疫保护作用不是拓宽，而是进一步收窄了，于是对新变异株的保护作用当然就会下降[45]。这一点，对新冠疫情的发展前景有着巨大的负面影响。病毒只要稍加变异就能形成免疫逃逸，并在人群中制造新一轮的传染高峰。

因此，疫苗开发也好，单抗药物开发也好，可能都需要改变之前试图一劳永逸的思路。在后新冠时代，我们可能需要非常频繁地更新和接种疫苗才能获得短暂的保护，单抗药物也要做好上市使用不久就失效的心理准备。

好在在全新疫苗技术和单抗发掘技术的帮助下，疫苗和单抗药物的更新速度确实有了史无前例的进步。未来，世界各国比拼的可能就是谁能率先发现新的病毒优势变种，谁能快速开发新的疫苗并广泛推广，谁能快速更新单抗药物。这种前景当然并不美妙，但我们必须接受并提早准备。

好，这就是这一期的《巡山报告》。我是王立铭，下个月6号，我继续为你巡山。

参考资料

[1] Corey, L., Beyrer, C., Cohen, M. S., Michael, N. L., Bedford, T., & Rolland, M. (2021). SARS-CoV-2 Variants in Patients with Immunosuppression. The New England Journal of Medicine, 385(6), 562–566.
[2] World Health Organization. (2022). Therapeutics and COVID-19: living guideline, 16 September 2022. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/362843.
[3] Centers for Disease Control and Prevention. (2022). People with Certain Medical Conditions.
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medical-conditions.html
[4] Wang, Q., Wu, J., Wang, H., Gao, Y., Liu, Q., Mu, A., Ji, W., Yan, L., Zhu, Y., Zhu, C., Fang, X., Yang, X., Huang, Y., Gao, H., Liu, F., Ge, J., Sun, Q., Yang, X., Xu, W., … Rao, Z. (2020). Structural Basis for RNA Replication by the SARS-CoV-2 Polymerase. Cell, 182(2), 417–428.e13.
[5] Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J., Dienemann, C., Kokic, G., Hillen, H. S., & Höbartner, C. (2021). Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nature Structural & Molecular Biology, 28(9), 740–746.
[6] Gordon, C. J., Tchesnokov, E. P., Schinazi, R. F., & Götte, M. (2021). Molnupiravir promotes SARS-CoV-2 mutagenesis via the RNA template. The Journal of Biological Chemistry, 297(1), 100770–100770.
[7] Waters, M. D., Warren, S., Hughes, C., Lewis, P., & Zhang, F. (2022). Human genetic risk of treatment with antiviral nucleoside analog drugs that induce lethal mutagenesis: The special case of molnupiravir. Environmental and molecular mutagenesis, 63(1), 37–63.
[8] Owen, D. R., Allerton, C. M. N., Anderson, A. S., Aschenbrenner, L., Avery, M., Berritt, S., Boras, B., Cardin, R. D., Carlo, A., Coffman, K. J., Dantonio, A., Li, D., Eng, H., Ferre, R., Gajiwala, K. S., Gibson, S. A., Greasley, S. E., Hurst, B. L., Kadar, E. P., … Zhu, Y. (2021). An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science (American Association for the Advancement of Science), 374(6575), 1586–1593.
[9] Hammond, J., Leister-Tebbe, H., Gardner, A., Abreu, P., Bao, W., Wisemandle, W., Baniecki, M., Hendrick, V. M., Damle, B., Simón-Campos, A., Pypstra, R., & Rusnak, J. M. (2022). Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. The New England Journal of Medicine, 386(15), 1397–1408.
[10] Jayk Bernal, A., Gomes da Silva, M. M., Musungaie, D. B., Kovalchuk, E., Gonzalez, A., Delos Reyes, V., Martín-Quirós, A., Caraco, Y., Williams-Diaz, A., Brown, M. L., Du, J., Pedley, A., Assaid, C., Strizki, J., Grobler, J. A., Shamsuddin, H. H., Tipping, R., Wan, H., Paschke, A., … De Anda, C. (2022). Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. The New England Journal of Medicine, 386(6), 509–520.
[11] Gottlieb RL, Vaca CE, Paredes R, Mera J, Webb BJ, Perez G, Oguchi G, Ryan P, Nielsen BU, Brown M, Hidalgo A, Sachdeva Y, Mittal S, Osiyemi O, Skarbinski J, Juneja K, Hyland RH, Osinusi A, Chen S, Camus G, Abdelghany M, Davies S, Behenna-Renton N, Duff F, Marty FM, Katz MJ, Ginde AA, Brown SM, Schiffer JT, Hill JA; GS-US-540-9012 (PINETREE) Investigators. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients. N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4):305-315. doi: 10.1056/NEJMoa2116846. Epub 2021 Dec 22. PMID: 34937145; PMCID: PMC8757570.
[12] Pan, H., Peto, R., Henao-Restrepo, A.-M., Preziosi, M.-P., Sathiyamoorthy, V., Abdool Karim, Q., Alejandria, M. M., Hernández García, C., Kieny, M.-P., Malekzadeh, R., Murthy, S., Reddy, K. S., Roses Periago, M., Abi Hanna, P., Ader, F., Al-Bader, A. M., Alhasawi, A., Allum, E., Alotaibi, A., … Aukrust, P. (2021). Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 — Interim WHO Solidarity Trial Results. The New England Journal of Medicine, 384(6), 497–511.
[13] Xie, Y., Choi, T., & Al-Aly, Z. (2022). Nirmatrelvir and the risk of post-acute sequelae of COVID-19. Obesity, Fitness, & Wellness Week, 88–.
[14] Pfizer. (2021). Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death. https://www.pfizer.com/news/pres ... se-23-study-results
[15] Pfizer. (2022). Pfizer Shares Top-Line Results from Phase 2/3 EPIC-PEP Study of PAXLOVID™ for Post-Exposure Prophylactic Use. https://www.pfizer.com/news/pres ... e-23-epic-pep-study
[16] Butler, C., Hobbs, F. D. R., Gbinigie, O., Rahman, N. M., Hayward, G., Richards, D., Dorward, J., Lowe, D., Standing, J. F., Breuer, J., Khoo, S., Petrou, S., Hood, K., Nguyen-Van-Tam, J. S., Patel, M., Saville, B. R., Marion, J., Ogburn, E., Allen, J., … Little, P. (2022). Molnupiravir plus usual care versus usual care alone as early treatment for adults with covid-19 at increased risk of adverse outcomes (PANORAMIC): Preliminary analysis from the United Kingdom randomised, controlled open-label, Platform Adaptive Trial. SSRN Electronic Journal.
[17] NIH. (2022). Molnupiravir. https://www.covid19treatmentguid ... ducts/molnupiravir/
[18] Takashita, E., Yamayoshi, S., Simon, V., van Bakel, H., Sordillo, E. M., Pekosz, A., Fukushi, S., Suzuki, T., Maeda, K., Halfmann, P., Sakai-Tagawa, Y., Ito, M., Watanabe, S., Imai, M., Hasegawa, H., & Kawaoka, Y. (2022). Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Omicron BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 Subvariants. The New England Journal of Medicine, 387(5), 468–470.
[19] Arbel, R., Wolff Sagy, Y., Hoshen, M., Battat, E., Lavie, G., Sergienko, R., Friger, M., Waxman, J. G., Dagan, N., Balicer, R., Ben-Shlomo, Y., Peretz, A., Yaron, S., Serby, D., Hammerman, A., & Netzer, D. (2022). Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge. The New England Journal of Medicine, 387(9), 790–798.
[20] Wong, C. K. H., Au, I. C. H., Lau, K. T. K., Lau, E. H. Y., Cowling, B. J., & Leung, G. M. (2022). Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study. The Lancet (British Edition), 400(10359), 1213–1222.
[21] 赵永新.(2022). 做难而有价值的研究——记2022未来科学大奖生命科学奖获得者李文辉. 人民日报海外版.
http://paper.people.com.cn/rmrbhwb/html/2022-12/07/content_25953264.htm
[22] 中国科学院微生物研究所.(2022). 抗新冠多肽药物HY3000鼻喷雾剂Ⅱ期临床试验项目启动会召开. 中国科学院微生物研究所. https://www.im.cas.cn/xwzx2018/jqyw/202212/t20221212_6581732.html
[23] Brevini, T., Maes, M., Webb, G. J., John, B. V., Fuchs, C. D., Buescher, G., Wang, L., Griffiths, C., Brown, M. L., Scott, W. E., Pereyra-Gerber, P., Gelson, W. T. H., Brown, S., Dillon, S., Muraro, D., Sharp, J., Neary, M., Box, H., Tatham, L., … Forrest, S. (2022). FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature (London).
[24] Meng, B., Abdullahi, A., Ferreira, I. A. T. M., Goonawardane, N., Saito, A., Kimura, I., Yamasoba, D., Gerber, P. P., Fatihi, S., Rathore, S., Zepeda, S. K., Papa, G., Kemp, S. A., Ikeda, T., Toyoda, M., Tan, T. S., Kuramochi, J., Mitsunaga, S., Ueno, T., … Mallery, D. L. (2022). Altered TMPRSS2 usage by SARS-CoV-2 Omicron impacts infectivity and fusogenicity. Nature (London), 603(7902), 706–714.
[25] Shapira, T., Monreal, I. A., Dion, S. P., Buchholz, D. W., Imbiakha, B., Olmstead, A. D., Jager, M., Désilets, A., Gao, G., Martins, M., Vandal, T., Thompson, C. A. H., Chin, A., Rees, W. D., Steiner, T., Nabi, I. R., Marsault, E., Sahler, J., Diel, D. G., … Jean, F. (2022). A TMPRSS2 inhibitor acts as a pan-SARS-CoV-2 prophylactic and therapeutic. Nature (London), 605(7909), 340–348.
[26] Eastman, R. T., Roth, J. S., Brimacombe, K. R., Simeonov, A., Shen, M., Patnaik, S., & Hall, M. D. (2020). Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19. ACS Central Science, 6(5), 672–683.
[27] Bethany Halford. (2020). An emerging antiviral takes aim at COVID-19. C & EN Global Enterprise, 98(20), 22–23.
[28] Pillaiyar, T., Manickam, M., Namasivayam, V., Hayashi, Y., & Jung, S.-H. (2016). An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome–Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy. Journal of Medicinal Chemistry, 59(14), 6595–6628.
[29] Markowitz, M., Saag, M., Powderly, W. G., Hurley, A. M., Hsu, A., Valdes, J. M., Henry, D., Sattler, F., Marca, A. L., Leonard, J. M., & Ho, D. D. (1995). A Preliminary Study of Ritonavir, an Inhibitor of HIV-1 Protease, to Treat HIV-1 Infection. The New England Journal of Medicine, 333(23), 1534–1540.
[30] Cao, B., Wang, Y., Wen, D., Liu, W., Wang, J., Fan, G., Ruan, L., Song, B., Cai, Y., Wei, M., Li, X., Xia, J., Chen, N., Xiang, J., Yu, T., Bai, T., Xie, X., Zhang, L., Li, C., … Huang, H. (2020). A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. The New England Journal of Medicine, 382(19), 1787–1799.
[31] McMahon, J. H., Lau, J. S. Y., Coldham, A., Roney, J., Hagenauer, M., Price, S., Bryant, M., Garlick, J., Paterson, A., Lee, S. J., O’Bryan, J., Hearps, A., Tachedjian, G., Pinskier, H., Phillips, C., Garrow, S., Pinskier, N., Melvin, R., Blakeway, L., … Peleg, A. Y. (2022). Favipiravir in early symptomatic COVID-19, a randomised placebo-controlled trial. EClinicalMedicine, 54, 101703–101703.
[32] Forbes China. (2022). 国产新冠特效药临床加快 3CL靶点药物研发竞速决赛圈. Forbes. https://www.forbeschina.com/business/62677
[33] Genuine Biotech Limited. (2022). Application Proof of Genuine Biotech Limited. https://www1.hkexnews.hk/app/seh ... sehk22080402059.pdf
[34] Xie, Y., Yin, W., Zhang, Y. et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2. Cell Res 31, 1212–1214 (2021). https://doi.org/10.1038/s41422-021-00570-1
[35] Zhujun Cao, Weiyi Gao, Hong Bao, Haiyan Feng, Shuya Mei, Peizhan Chen, Yueqiu Gao, Zhilei Cui, Qin Zhang, Xianmin Meng, Honglian Gui, Weijing Wang, et al. VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19, New England Journal of Medicine (2022).
[36] Pedrioli, A., & Oxenius, A. (2021). Single B cell technologies for monoclonal antibody discovery. Trends in Immunology, 42(12), 1143–1158.
[37] Liu, L., Wang, P., Nair, M. S., Yu, J., Rapp, M., Wang, Q., Luo, Y., Chan, J. F.-W., Sahi, V., Figueroa, A., Guo, X. V., Cerutti, G., Bimela, J., Gorman, J., Zhou, T., Chen, Z., Yuen, K.-Y., Kwong, P. D., Sodroski, J. G., … Ho, D. D. (2020). Potent neutralizing antibodies against multiple epitopes on SARS-CoV-2 spike. Nature (London), 584(7821), 450–456.
[38] Cao, Y., Su, B., Guo, X., Sun, W., Deng, Y., Bao, L., Zhu, Q., Zhang, X., Zheng, Y., Geng, C., Chai, X., He, R., Li, X., Lv, Q., Zhu, H., Deng, W., Xu, Y., Wang, Y., Qiao, L., Tan, Y., … Xie, X. S. (2020). Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells. Cell, 182(1), 73–84.e16.
[39] NIH. (2022). Anti-SARS-CoV-2 Monoclonal Antibodies. https://www.covid19treatmentguid ... oclonal-antibodies/
[40] 腾盛博药. (2021). 腾盛博药宣布中国首个新冠病毒中和抗体联合治疗药物获国家药监局批准上市. https://cn.briibio.com/news-detail.php?id=499
[41] Cao, Y., Wang, J., Jian, F., Xiao, T., Song, W., Yisimayi, A., Huang, W., Li, Q., Wang, P., An, R., Wang, J., Wang, Y., Niu, X., Yang, S., Liang, H., Sun, H., Li, T., Yu, Y., Cui, Q., … Xie, X. S. (2022). Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature (London), 602(7898), 657–663.
[42] Cao, Y., Yisimayi, A., Jian, F., Song, W., Xiao, T., Wang, L., Du, S., Wang, J., Li, Q., Chen, X., Yu, Y., Wang, P., Zhang, Z., Liu, P., An, R., Hao, X., Wang, Y., Wang, J., Feng, R., Sun, H., … Xie, X. S. (2022). BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection. Nature, 608(7923), 593–602.
[43] U.S. FOOD&DRUG ADMINISTRATION. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Moderna, Pfizer-BioNTech Bivalent COVID-19 Vaccines for Use as a Booster Dose. https://www.fda.gov/news-events/ ... vid-19-vaccines-use
[44] Cao, Y., Jian, F., Zhang, Z., Yisimayi, A., Hao, X., Bao, L., Yuan, F., Yu, Y., Du, S., Wang, J., Xiao, T., Song, W., Zhang, Y., Liu, P., An, R., Wang, P., Wang, Y., Yang, S., Niu, X., … Xie, X. S. (2022). Rational identification of potent and broad sarbecovirus-neutralizing antibody cocktails from SARS convalescents. Cell Reports (Cambridge), 111845–111845.
[45] Cao, Y., Jian, F., Wang, J., Yu, Y., Song, W., Yisimayi, A., Wang, J., An, R., Chen, X., Zhang, N., Wang, Y., Wang, P., Zhao, L., Sun, H., Yu, L., Yang, S., Niu, X., Xiao, T., Gu, Q., … Xie, X. S. (2022). Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution. Nature (London).