1型糖尿病的幕后推手：不会耗竭的免疫T细胞 |《自然》论文荐读

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1型糖尿病的幕后推手：不会耗竭的免疫T细胞 |《自然》论文荐读

Original Nature Portfolio Nature Portfolio  2022-03-25 23:40

原文作者：Stephen J. Turner & Nicole L. La Gruta

一组免疫系统T细胞特定亚群对1型糖尿病起到推波助澜的作用，这一发现不仅为自身免疫疾病提供了新的认识，也可能为新疗法指明方向。

1型糖尿病在内的许多自身免疫性疾病会表现为持久不愈的免疫反应。Gearty等人在《自然》上撰文[1]，报道了免疫系统中维持这种自身免疫反应的一组特定T细胞。这些发现对寻求调控免疫应答的治疗方式具有重要意义。

许多免疫应答的标志之一为产生效应反应（effector responses），从而实现对感染的针对性防御。例如，针对病毒感染的强有力效应反应往往由CD8 T细胞这组免疫细胞介导。这种反应通常很短暂，其中CD8 T细胞被活化，随后增殖、分化成为能杀死被病毒感染细胞的效应细胞。一旦感染被清除（通常为一到两周），大多数的效应T细胞死亡，标志着防御性反应结束（消退）。然而，有些T细胞保持存活，并产生一群记忆T细胞，它们能在遇到相同感染时对其做出反应。

但有些情况下，目标没有被清除，比如在慢性病毒感染（图1a）或癌症中，而T细胞仅能存在一段时间，之后便丧失活性。这种免疫细胞活性的丧失，即T细胞耗竭（Exhaustion），受到抑制性受体蛋白表达的调控（由转录因子蛋白TOX介导）[2]，如PD1和LAG3，这些蛋白作为“检查点”抑制T细胞的效应反应和增殖潜能[2-4]。

图1 | 免疫细胞群在其防御反应过程持续时间不同. a, 一组名为CD8 T 细胞的免疫细胞参与抵抗慢性病毒感染的短期反应。在此过程中，CD8 T细胞的T细胞受体（TCR）识别病毒片段（即 “抗原” ），并有高水平的转录因子蛋白TCF1表达。当这些细胞准备好发动防御时，细胞增殖，TCF1表达下降。它们成为 CD8 效应T细胞，杀死由主要组织相容性复合体（MHC）呈递病毒抗原的被感染的宿主细胞。免疫细胞很快进入一种称作耗竭的无功能状态，成为CD8 T_PEX细胞，表达TOX蛋白。b, Gearty等人[1]进行了一系列研究自身免疫性疾病1型糖尿病是如何产生的小鼠实验。据报道，一组CD8 T细胞亚群（自身免疫祖细胞）产生的自身免疫介质细胞通过杀死胰岛β细胞导致糖尿病。尽管这一过程最初类似于慢性感染的防御，但由于未知的原因，T细胞并未发生耗竭。

包括1型糖尿病在内的一部分自身免疫性疾病是由CD8 T细胞异常反应引起的。异常反应既会攻击健康的组织，也使疾病持续、免疫久不消退。在1型糖尿病中，自身反应性的 CD8 T细胞靶向并攻击产生胰岛素的胰岛β细胞（图1b），导致血糖异常升高[5]。

利用1型糖尿病小鼠模型，Gearty等人追踪了第3-50周病程中能特异性识别β细胞IGRP蛋白片段（即抗原）的CD8 T细胞的细胞命运。作者监测了胰腺引流淋巴结（pLN）的细胞，在那里细胞通过识别IGRP抗原被活化；他们也监测了胰腺中的细胞，在此它们发动了自体免疫攻击。

Gearty和其同事在5周大的小鼠的胰腺引流淋巴结和胰腺中发现了IGPR特异性CD8 T细胞。有趣的是，胰腺淋巴结中的CD8 T细胞与发病时胰腺中CD8 T细胞特征各异。胰腺淋巴结中，这些IGPR特异性CD8 T细胞有着高水平的TCF1和低水平的PD1、CD39表达。相反，胰腺中的IGRP特异性细胞则表现出更多分化特征——TCF1水平低，PD1和CD39水平高。其中，因为TCF1能促进细胞自我更新[6,7]，所以对记忆性CD8 T细胞的长期存活至关重要。

在急性感染、慢性感染和肿瘤引起的T细胞免疫反应中，往往能观察到有着高TCF1表达的干细胞样群体[6,8-10]。此外，这组T细胞不仅具备自我更新能力，还“孕育”着分化程度更高的效应T细胞和记忆细胞群。在慢性感染和癌症中，这些分化来的效应细胞受到程序性功能限制，发生T细胞耗竭。Gearty及其同事的研究印证了这一模式，确定1型糖尿病也包含一个分化步骤：自身免疫祖细胞表达高水平的TCF1，随后分化成为有着低水平TCF1表达的效应T细胞，即自身免疫介质CD8 T细胞。这组细胞最初位于胰腺淋巴结中。然后它们向胰腺迁移，并在那里进一步分化和破坏胰腺组织，导致疾病，驱动这一过程的可能是抗原识别后的活化。

该研究表明，接受有着高水平TCF1表达的自身免疫祖细胞移植的小鼠患上了1型糖尿病，而接受低TCF1表达的自身免疫介质的小鼠并未患病（或许是因为这些细胞无法在体内长时间存活以持续损伤胰腺组织）。这些被移植的自身免疫祖细胞在产生自身免疫介质细胞的同时，也会产生一组具备自我更新能力和高TCF1表达的自身免疫祖细胞，当这些新产生的自身免疫祖细胞从糖尿病小鼠中移植到其他小鼠中，这些受体小鼠也会患上糖尿病。当抑制β细胞特异性自身免疫介质CD8 T细胞从胰腺淋巴的流出，胰腺中治病的自身免疫介体CD8 T细胞因此逐渐减少。这些数据表明自身免疫祖细胞在胰腺淋巴结中成了一个自行维持的储库，也是致病的自身免疫介质细胞的来源。

值得注意的是，在其他研究中被报道的类似类型的自我更新的T细胞前体群，在长期暴露在抗原的情况下（比如慢性感染或癌症）会出现耗竭的迹象；它们被称作耗竭T细胞的前体细胞（T_PEX细胞)[8,9,11]。然而，出人意料的是，虽然Gearty等人在1型糖尿病中也观察到了持续的CD8 T细胞反应，这些自身免疫祖细胞在表达高水平的TCF1的同时却仍保持了功能性。此外，从这一细胞群分化而来的自身免疫介质细胞具有高度的功能性。尽管抑制性受体的表达较高（特别是对胰腺中的细胞），自身免疫介质细胞中CD8 T细胞耗竭的关键标志物TOX的表达水平很低[2,4]。免疫前体细胞的基因表达图谱揭示了一种与常规记忆CD8 T细胞和T_PEX细胞都十分不同的转录特征。

Gearty等人的研究进一步阐释了在慢性感染或癌症中限制CD8 T细胞反应的机制并不适用于1型糖尿病，或至少在该研究所用动物模型中不适用。由该研究引发了两个主要问题：这组自身免疫CD8 T细胞是否是持续自身免疫CD8 T细胞反应的共同驱动因素？如果是，为什么在长期暴露于能被这些细胞所识别的自身抗原的情况下，耗竭程序却没有被启动？

回答这些问题将有助于为CD8 T细胞介导的疾病开发新的疗法。作者提出，能阻止CD8 T细胞从胰腺淋巴外流的药物可能为1型糖尿病患者带来新的希望。然而，治疗只有在这些能识别自身抗原的CD8 T细胞启动生成后不久开始，才能发挥功效。利用自身免疫祖细胞与常规记忆T细胞和T_PEX细胞之间分子特征上巨大差异，可以选择性清除或诱发耗竭程序，以抑制致病的免疫反应。另一方面，了解这些自身免疫细胞如何免于耗竭程序，或有助于提供见解，帮助开发对癌症的持续抗原特异性反应。

封面来源：pixabay

参考文献：

1. Gearty, S. V. et al. Nature 602, 156–161 (2022).

2. Khan, O. et al. Nature571, 211–218 (2019).

3. McLane, L. M., Abdel-Hakeem, M. S. & Wherry, E. J. Annu. Rev. Immunol.37, 457–495 (2019).

4. Yao, C. et al. Nature Immunol.20, 890–901 (2019).

5. Bluestone, J. A., Herold, K. & Eisenbarth, G. Nature464, 1293–1300 (2010).

6. Lin, W.-H. W. et al. Cell Rep. 17, 1773–1782 (2016).

7. Zhou, X. et al. Immunity33, 229–240 (2010).

8. Chen, Z. et al. Immunity 51, 840–855 (2019).

9. Connolly, K. A. et al. Sci. Immunol. 6, eabg7836 (2021).

10. Utzschneider, D. T. et al. Immunity45, 415–427 (2016).

11. Utzschneider, D. T. et al. Nature Immunol.21, 1256–1266 (2020).

原文以A subset of immune-system T cells branded as seeds for type 1 diabetes为标题发表在2022年1月25日《自然》的新闻与观点版块上