新冠感染后的脑部变化 |《自然》论文荐读

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新冠感染后的脑部变化 |《自然》论文荐读

Original Nature Portfolio Nature Portfolio  2022-03-14 23:40

原文作者：Randy L. Gollub

新冠感染前后的脑成像对比揭示了大脑在感染后发生的明显变化。该研究为今后的大规模纵向神经影像学研究设立了很高的标准。

许多神经精神症状都被发现与新冠病毒（SARS-CoV-2）感染有关[1,2]，从嗅觉味觉的丧失，到头疼和记忆力下降等。搞清楚感染究竟会如何改变大脑，可以帮助我们更好地理解这些使人衰弱的症状。大型脑成像研究能提供一些微小变化的量化指标，但开展这类研究本身就是非常艰巨的任务。Douaud等人[3]在《自然》发表的论文中描述了785组脑扫描结果，直接向这项艰巨任务发起了挑战（参见：新冠感染或导致脑部退行性病变 |《自然》论文）。

英国生物样本库（UK Biobank）是一个大型生物医学数据库和研究资源，上面收集并分享了约50万人的遗传和健康相关信息（www.ukbiobank.ac.uk）。其中，有10万人曾经做过或打算做磁共振（MRI）扫描[4]。2020年，英国生物样本库启动了一项对COVID-19患者进行重复扫描的研究（见go.nature.com/3gvj6qe），研究让那些疫情前就做过扫描的人回访，再做一次一模一样的扫描。

英国生物样本库一共发布了785组这类“前后对比”扫描数据，扫描对象的年龄跨度为51岁至81岁。其中，401人在两次扫描之间确诊COVID-19阳性，另外384人没有被确诊。确诊者感染的变异株类型未知，但扫描时间都是在Omicron变异株出现前。Douaud等人分析了这些数据，通过比较疫情前后的扫描结果，区分哪些变化来自新冠感染，哪些变化来自其他基础疾病。

病毒对大脑的影响很可能非常细微，以至于只能通过当前的成像手段来发现。至关重要的是，英国生物样本库对脑部磁共振扫描的采集一直没有中断，且校准度和质量都较好[4,5]。英国生物样本库的所有成像中心都使用相同的磁共振设备，采集成像的方法也相同[4]。此外，Douaud和同事还将生物样本库的另一组研究对象作为基准数据，这些人在疫情前就做了纵向脑成像[6]。研究人员坚持这种高标准非常重要，因为和测血糖这些已经非常成熟的医学检测手段不同，收集和分析复杂脑成像数据的行业标准仍在不断完善中。

英国生物样本库的神经影像包含六种不同的磁共振扫描类型，每一种都能揭示脑结构和脑功能的不同特征[5]。一种自动处理程序能从脑成像中搜集基于脑成像结果产生的表型，这种具有特异性的特征也叫IDP（imaging-derived phenotype）[5]。每种IDP都传递了不同的信息——比如特定脑结构的容量或是微结构组织特性，或是两个对应脑区的神经连接强度。每个人每次扫描都会产生逾2000种IDP。此外，Douaud等人还确定了一组IDP，可以用来验证新冠感染是否会改变参与味觉和嗅觉的脑区这一假说，毕竟这两种感官在很多COVID-19患者中都有所受损。他们使用了之前生物样本库的一项成像研究[7]的计算模型，用来区分哪些脑部变化与COVID-19感染相关，哪些属于两次脑扫描之间出现的年龄相关性脑结构和功能改变。

这些艰巨的任务揭示出新冠病毒确诊阳性人群（病例组）和未确诊人群（对照组）之间的显著差异。比如，病例组的脑皮质部分区域的厚度和组织对比度较对照组有所下降（图1），这类变化通常与脑健康恶化有关。病例组与嗅觉和味觉系统相连脑区的组织损伤迹象也更多。两个组的主要嗅觉通路未发现可检测到的差异，但这在研究人员的预料之中，因为磁共振扫描很容易在空气与组织的交界处出现伪影。全脑分析证实了以上发现，并在其他脑区发现了弥漫性萎缩。

图1 | 新冠感染后大脑皮质的某个区域厚度减少。Douaud等人[3]对比了在疫情前后各做过一次脑扫描的785人的影像图，借此分析新冠病毒感染会如何改变大脑。他们从不同角度研究了脑结构和功能，包括不同脑区的皮质厚度。上图显示了不同年龄人群某个皮质区域厚度在两次扫描之间的平均百分比变化，该区域为左眶额皮质。相较于对照组，COVID-19检测呈阳性的人群该区域厚度减少得更多。（图片改编自参考文献3图1）

Douaud等人发现的这些脑部变化是出人意料的，因为病例组大部分人得的都是COVID-19轻症或中症。即使作者在分析中剔除了需要住院的少数人之后，分析结果依旧不变。研究团队还用支持证据证明了他们的结果具有特异性——作者在作为基准的重复成像研究中选择了一个实验组，这个组在两次扫描之间感染了非COVID-19相关肺炎，但这个组中并没有观察到上述改变。

这类研究的一个很大的挑战在于病例组和对照组的匹配问题。这个问题之所以很关键，是因为病例组与对照组的错配可能会造成假阳性的结果，导致感染被错误归为某种变化的原因，而事实上还有其他共变因素在起作用——比如有些情况会增加COVID-19病例组感染者的变化或是他们脑部的基线差异。不仅如此，研究对象还有可能因为病例组的假阳性检测结果，或是对照组的无症状感染和假阴性检测结果而被错误归类。不过，这些错误分类的情况会导致两组之间的差异减少，而不是差异增加。

Douaud和同事选择直面这个难题。他们在招募研究对象之初，就评估了确诊和未确诊人群是否在性别、族裔、出生日期、地区，以及初次脑扫描的日期上是匹配的。研究团队随后排除了数据不完整的研究对象，并在最后得到的样本组中重新评估了以上指标。他们还评估了两个组在两次扫描时间间隔、社会经济地位、感染COVID-19前的相应健康指标（如血压、体重指数和酒精摄入）上是否匹配。

他们利用英国生物样本库的大规模非成像表征数据开展了混杂分析，如神经精神病学疾病指标，从而证明了无论是单独分析还是聚集分析，病例组和对照组之间都没有发现之前就存在的特征差异可以解释这里报告的脑部变化。作者还仔细证明了在作为基准的成像中，IDP之间没有发现能解释他们分析结果的差异。不过，我们也不能排除作者报告的变化来自两组之间其他未被考虑到的差异。

这个宝贵的数据集还有很多有用的信息尚待挖掘。COVID-19重复成像研究仍在继续，预计还将发布2000例扫描结果。我们希望那时能看到关于COVID-19急性和慢性症状的研究对象特异性健康信息，这或许能帮助研究人员了解脑部变化与COVID-19特定症状的关系。无论如何，英国生物样本数据库的数据共享，以及Douaud等人发布的分析代码（见go.nature.com/3uu4r5k）都是一封公开邀请信，邀请更多人参与进来，一起阐明COVID-19患者出现神经精神症状的原因，并寻找可能的预防和恢复方式。

参考文献：

1. COVID-19 Mental Disorders Collaborators. Lancet 398, 1700–1712 (2021).

2. Misra, S. et al. Neurology 97, e2269–e2281 (2021).

3. Douaud, G. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04569-5 (2022).

4. Littlejohns, T. J. et al. Nature Commun. 11, 2624 (2020).

5. Miller, K. et al. Nature Neurosci. 19, 1523–1536 (2016).

6. Alfaro-Almagro, F. et al. NeuroImage 166, 400–424 (2018).

7. Alfaro-Almagro, F. et al. NeuroImage 224, 117002 (2021).

原文以Brain changes after COVID revealed by imaging为标题发表在2022年3月8日《自然》的新闻与观点版块上