长期隔离让它们暴饮暴食又失眠︱《自然》论文荐读

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长期隔离让它们暴饮暴食又失眠︱《自然》论文荐读

Original Nature Portfolio Nature Portfolio  2022-01-17 12:40

原文作者：Joel D. Levine

黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）是社会性动物。研究发现长期处于社交隔离状态的果蝇会出现睡眠和进食模式的失调，揭示了长期缺乏社会接触对健康的负面影响。

2002年，神经科学家Bruce McEwen在他的书中写道[1]，当代最突出的公共卫生问题当属压力过大，“长期处于压力之下会造成损害，并加速疾病发展”。许多压力来源具有社会属性，McEwen[1]和其他人（见 go.nature.com/3s3b4kw）特别指出，某些社会压力，例如贫困、教育不足和暴力犯罪等可能会导致癌症、糖尿病及抑郁症等疾病的发展。然而，社会压力如何转化为疾病仍不得而知。Li等人[2]在《自然》中提出了一种精巧的创造性方法，使用黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）来模拟社会环境对个体健康的影响，

McEwen的观点是，牢固的社会关系是健康的基础，而社会孤立会导致疾病。美国心理学会的调查支持他的观点（见go.nature.com/3s7dqic）。在COVID-19大流行期间，有超过60%的美国成年人体重发生明显改变。在此期间，包括睡眠中断在内的心理健康问题也有所增加。随着社交距离的增加，性骚扰和种族紧张局势也更加频繁出现[3]（另见go.nature.com/3s3b4kw）。大流行为我们敲响了警钟，我们需要寻找新的策略以确保社会健康发展。

尽管对调查社会环境的影响而言，果蝇看似不会有什么贡献，但现在已有至少20年的研究表明果蝇会对其社会环境做出反应[4]。这项研究告诉我们，社会环境塑造神经和认知功能以及基因表达水平，反过来亦受其影响。社会经验和社会群体的组成影响果蝇对疾病的易感性及其许多行为，包括交配、进食和睡眠[5,6]。果蝇的这些特征受其遗传和社会经验的影响，那么孤独的果蝇又会怎样呢？

Li等人以果蝇为模式生物建立了研究社会孤立影响的模型。他们调查了成群饲养的果蝇（图1a）和短暂或长期隔离饲养的果蝇——分别为1-3天或5-7天。他们发现，与处于短暂隔离状态或群体状态的果蝇相比，处于长期隔离状态的果蝇睡眠模式受到干扰，并且食量翻倍（图1b）。这些行为的变化伴随着果蝇全脑中214种基因表达的变化，其中包括许多与睡眠通路相关的基因。

图1 | 隔离对果蝇Drosophila melanogaster的影响。a，果蝇通常生活在社会群体中。b，Li等人[2]发现，当果蝇被短暂隔离（1天）会表现出睡眠时间的增加及食物消耗略有增加。然而，当果蝇被长期隔离（7天），它们却表现出睡眠不足，并且比群养的果蝇进食更多。作者发现，在短期隔离的果蝇中，人为激活大脑上部称为P2神经元的一组神经元细胞会诱发与长期隔离的果蝇中观察到的行为变化相类似的行为。P2神经元投射到果蝇大脑的扇形体，而其他神经元则控制进食和睡眠（未展示）。综上，这些发现表明P2神经元可能会“跟踪”隔离期的持续时间，随之变得更加活跃，从而导致行为随时间发生变化。

Li等人重点关注其中的两个基因：一个编码蛋白质利莫他汀（limostatin），这是一种在脑中响应饥饿而上调的激素，另一个编码果蝇硫激肽（drosulfakinin），这是一种大脑释放的肽类，响应饥饿而下调。有趣的是，尽管社会隔离条件下食物供应不限，这些基因在社会隔离条件下的表达模式与饥饿果蝇中的表达模式却十分相似。因此，在果蝇中社会孤立能模拟饥饿的效果。这一观察结果让人想起一项人类研究，该研究表明社会隔离会在中脑产生类似饥饿所致的对食物的渴望[7]。

论文的作者们在果蝇大脑的中央复合体中发现了一组表达的P2神经元，并证实它们和社会隔离对果蝇产生的影响有关。这些细胞以前被称为扇形体柱状神经元[8]，它们投射至扇形体的切向睡眠促进神经元，扇形体是果蝇大脑中心的一个结构[8,9]。P2神经元的特征是表达一种称为NPF的多肽，该多肽与哺乳动物中的NPY多肽有关，而NPY与进食和社会行为相关连。然而，此前我们并不了解P2神经元的功能。

当作者使P2神经元沉默时，社会隔离的行为影响就消失了，这表明由P2神经元投射到扇形体中形成的回路介导了这些影响。在短暂隔离的果蝇中人工激活P2神经元，导致这些果蝇吃得更多，睡得更少，类似于不受人工激活的长期隔离的果蝇（图1b）。这一结果表明P2神经元可能会跟踪隔离的持续时长，并随隔离时长的增加，更新调节睡眠和进食的神经元。或者说，P2神经元可能起到计时器的作用。

证明这种“计时器”模型需要仔细求证P2激活强度与社会隔离持续时间之间的关系。尽管尚未得到证实，但该模型表明P2神经元会影响个体的社会状态，这一想法可以作为未来研究的基础，来检查神经环路对社会状态和生理测量的影响。例如，P2神经元激活可能会预测个体的睡眠量或它尝试交配的次数 [11]。

果蝇会表现出集体行为，这是一种社会网络结构和文化的特征[12-14]。Li及其同事的研究是众多表明操纵社会环境会调节群体成员的个体行为、生理机能和基因表达的果蝇研究[4]中的一个例子。Li等人因此已经开始在神经元和分子水平上解开社会背景、社会经验和内稳态之间的关系。

笔者对这项研究很着迷，因为Li等人发现隔离对果蝇的影响与压力对人类心理健康的影响非常相似。得益于我们与这种昆虫具有共同的进化祖先，果蝇已经帮我们解读了许多有关人类发育、学习和疾病的潜在机制[15]。从演化的角度来看，黑腹果蝇是古老智慧的源泉。更重要的是，像Li及其同事提出的模型可能会使得人们对精神疾病有更深入的了解，并可以为治疗孤立，甚至治疗渴求和成瘾的新方法提供帮助。我们在期待果蝇会帮我们对抗社会孤立所导致复杂影响的同时，Li和同事的研究提醒我们，别忘了与他人进行日常互动也大有裨益。

参考文献：

1. McEwen, B. & Lasley, E. N. The End of Stress As We Know It (Dana, 2002).

2. Li, W. et al. Nature 597, 239–244 (2021).

3. Bourassa, C., McKay-McNabb, K. & Hampton, M. Can. Woman Stud. 24, 23–29 (2004).

4. Schneider, J., Atallah, J. & Levine, J. D. Adv. Genet. 77, 59–78 (2012).

5. Dawson, E. H. et al. Nature Commun. 9, 3574 (2018).

6. Sokolowski, M. B. Neuron 65, 780–794 (2010).

7. Tomova, L. et al. Nature Neurosci. 23, 1597–1605 (2020).

8. Hulse, B. K. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.08.413955 (2020).

9. Donlea, J. M., Thimgan, M. S., Suzuki, Y., Gottschalk, L. & Shaw, P. J. Science 332, 1571–1576 (2011).

10. Lee, G., Bahn, J. H. & Park, J. H. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 12580–12585 (2006).

11. Lee, C. R., Chen, A. & Tye, K. M. Cell 184, 1500–1516 (2021).

12. Ramdya, P. et al. Nature 519, 233–236 (2015).

13. Schneider, J., Dickinson, M. H. & Levine, J. D. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 17174–17179 (2012).

14. Danchin, E. et al. Science 362, 1025–1030 (2018).

15. Bellen, H. J., Tong, C. & Tsuda, H. Nature Rev. Neurosci. 11, 514–522 (2010).

原文以Chronically lonely flies overeat and lose sleep为标题发表在2021年8月18日《自然》的新闻与观点版块上