控制不住吃吃吃？小脑或有“刹车”

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控制不住吃吃吃？小脑或有“刹车”

Original Nature Portfolio Nature Portfolio  2022-01-08 12:40

原文作者：Richard Simerly & Ralph DiLeone

人工激活小脑脑区中的神经元能减少小鼠的食量。这一发现或可帮助有食欲障碍的人。

对食物的渴望是自然界中最强烈的驱动力之一，为了保持能量平衡抑制摄食的通路也必不可少。在卡路里充足的条件下，我们的食量会受到内部状态（例如，感觉有多饿）和环境因素（例如食物的香气或视觉吸引力）的共同影响。

当我们饥饿时看到或闻到美食，会启动一系列行动，并最终吃掉这些食物。如果我们觉得饱或没有胃口，可能会推开盘子结束用餐。Low等人在《自然》上撰文[1]表明，小脑脑区中的神经元在调节饱腹感和停止进餐方面发挥着关键作用。

当进食冲动和抵消这种冲动的信号之间的微妙平衡被打破，就会出现不健康的饮食习惯。例如，Prader-Willi综合征（PWS，一种以持续饥饿为特征的遗传病）患者很容易患上肥胖症[2]。

Low 及其同事使用功能性磁共振成像（fMRI，一种将大脑中局部代谢变化可视化来表征神经活动的技术）来跟踪PWS患者和对照组被试观看食物图像时大脑的反应。作者在小脑底部称为小脑深部核（DCN）的一个小区域中观察到，PWS患者和对照组被试对食物图像的fMRI反应存在差异。

接下来作者在小鼠中使用细胞标记的方法来识别DCN外部（外侧）中因摄食而激活的神经元。人工激活小鼠的外侧DCN神经元（使用一种称为化学遗传学的技术）导致食物摄入量显著减少。

值得注意的是，虽然进食次数和进食速度没有受到影响，但进食量和进食持续时间都减少了，这表明这些外侧DCN神经元参与了进食终止的过程。此外，外侧DCN神经元的人工激活对食物摄入的影响与小鼠是否饥饿无关，而且似乎和食物是否美味也无关。

然后，作者使用高分辨率基因表达谱技术来识别这些“食物激活”外侧DCN神经元的分子特征，包括将它们与其他外侧DCN神经元区分开来的标记基因的表达。当小鼠接收到食物线索时，一种称为钙成像的技术将表达这些标记基因之一的细胞的活动可视化。结果表明，当食物出现时，外侧DCN中一类兴奋性神经元（即谷氨酸能神经元）被激活，证实了这些神经元的激活抑制了小鼠的摄食行为。

调节摄食行为的神经环路，通常分为基于“需求”或饥饿状态调节摄食的神经环路，以及根据“欲望”或以奖励为基础的影响摄食的神经环路[3,4]。尽管这些行为和环路之间的区别不是绝对的，但被称之为下丘脑的脑区可能是介导饥饿状态反应的核心区域，而神经递质分子多巴胺的信号与进食的奖励特性有关。

大多数关于大脑如何控制摄食的研究都集中在下丘脑或与其密切相关的脑区[5-7]。长期以来，人们知道小脑与下丘脑具有双向神经元连接。Low和同事指出，虽然人工激活下丘脑中表达AgRP蛋白的神经元增加了食物摄入量，但这种反应可被同时激活的外侧DCN神经元覆盖。

尽管这一发现表明外侧DCN神经元的活动会影响表达AgRP的细胞的活动，但直接神经连接尚未得到证明。当然也存在一种可能是，外侧DCN神经元和表达AgRP的神经元均投射至下游目标以抑制摄食。

多巴胺参与各种动机行为的调节。文中发现，在人工激活外侧DCN神经元后，腹侧纹状体（大脑中处理奖赏的一个区域）中多巴胺的基础水平增加（图1），这表明这些神经元可能通过影响多巴胺释放神经元的活动来调节摄食量。外侧DCN神经元的激活也减弱了腹侧纹状体中多巴胺的快速、瞬时（时相性）释放，这通常在响应食物或食物线索时出现[9,10]，并且与食物奖励的价值相关。

研究人员使用化学遗传学激活外侧DCN神经元降低了小鼠中多巴胺释放神经元的活性，从而将腹侧纹状体中的基础多巴胺水平降低到对照组的水平。这一操作恢复了这些小鼠对食物多巴胺水平的时相性增加，因而作者提出侧向DCN激活可能会通过提高腹侧纹状体中的本底多巴胺水平来降低食物的奖赏价值。

图1 | 小脑中的一组神经元能调节食物的奖赏值。Low等人[1]研究了人工激活小脑中一群神经元对小鼠进食行为的影响。a，另一个称为腹侧纹状体的脑区中神经递质分子多巴胺水平的快速、短暂（即时相性）增加，反映了食物的奖赏价值。b，使用化学遗传学的方法人为激活小脑外侧深部核团（DCN-LAT）中的一组神经元，提高了小鼠中多巴胺的本底水平。这一本底水平提高导致多巴胺的时相性释放降低。侧向DCN神经元激活的小鼠比对照组小鼠吃的食物少——主要是因为它们的单次进食时长比对照组短。

多巴胺信号与食物摄入量之间的关系很复杂，因为多巴胺的水平的高和低都与摄食行为的增加有关[11,12]。此外，多巴胺神经元编码与感觉输入、动机和学习相关的各种类型的信息[13]。这篇论文的工作可以通过更广泛的多巴胺功能模型的视角来看待，这一模型强调多巴胺信号在平衡能量节约和消耗方面的作用，这一作用通过调节是否“利用”现有环境中的奖赏，还是使用能量来“探索”并寻求更有价值的环境来实现[14]。具体而言，Low和同事的发现与在多巴胺本底水平高于正常小鼠中观察到的进食减少（代表探索减少）一致[11]。

作者认为，小脑可能对促进食物摄入的神经网络起到“刹车”的作用。尽管Low等人的工作没有提出治疗PWS患者的药理学方法，但他们的研究结果表明，通过此类方法或基于我们对PWS遗传基础理解的基因疗法，确定侧向DCN神经元是否可以成为靶标，会对此有所帮助[15]。

小脑以其在协调和校准运动的作用而为人熟知，它是高效的预测器，可预估运动和实际运动之间“误差”，以及行为对后续感官输入的影响[16,17]。也有人提出，小脑能过滤所谓的互感信息——编码内部状态的感觉信息[18]。

尽管影响外侧DCN神经元活动的特定感觉通路仍未确定，并且尚不清楚奖赏环路中的哪些细胞类型受外侧DCN神经元的影响，但Low及其同事报道的结果扩展了我们对小脑作为维持运动平衡所需的感觉和运动信号整合器的认识。发现侧向DCN神经元调节下丘脑和多巴胺通路活动，表明小脑可能会完成类似的停止进餐的平衡行为——对我们的食量有显著影响。

参考文献：

1. Low, A. Y. T. et al. Nature 600, 269–273 (2021).

2. Angulo, M. A., Butler, M. G. & Cataletto, M. E. J. Endocrinol. Invest. 38, 1249–1263 (2015).

3. Berthoud, H.-R. & Morrison, C. Annu. Rev. Psychol. 59, 55–92 (2008).

4. Castro, D. C., Cole, S. L. & Berridge, K. C. Front. Syst. Neurosci. 9, 90 (2015).

5. Williams, K. W. & Elmquist, J. K. Nature Neurosci. 15, 1350–1355 (2012).

6. Sternson, S. M. & Eiselt, A.-K. Annu. Rev. Physiol. 79, 401–423 (2017).

7. Andermann, M. L. & Lowell, B. B. Neuron 95, 757–778 (2017).

8. Zhu, J.-N., Yung, W.-H., Chow, B. K.-C., Chan, Y.-S. & Wang, J.-J. Brain Res. Rev. 52, 93–106 (2006).

9. McCutcheon, J. E., Beeler, J. A. & Roitman, M. F. Synapse 66, 346–351 (2012).

10. Robinson, J. E. et al. eLife 8, e48983 (2019).

11. Beeler, J. A., Frazier, C. R. M. & Zhuang, X. Eur. J. Neurosci. 35, 146–159 (2012).

12. Wang, G. J. et al. Lancet 357, 354–357 (2001).

13. Engelhard, B. et al. Nature 570, 509–513 (2019).

14. Beeler, J. A., Frazier, C. R. M. & Zhuang, X. Front. Integr. Neurosci. 6, 49 (2012).

15. Chung, M. S., Langouët, M., Chamberlain, S. J. & Carmichael, G. G. Open Biol. 10, 200195 (2020).

16. Krakauer, J. W. & Mazzoni, P. Curr. Opin. Neurobiol. 21, 636–644 (2011).

17. Ohyama, T., Nores, W. L., Murphy, M. & Mauk, M. D. Trends Neurosci. 26, 222–227 (2003).

18. Requarth, T. & Sawtell, N. B. Curr. Opin. Neurobiol. 21, 602–608 (2011).

原文以Cerebellar neurons that curb food consumption为标题发表在2021年11月17日《自然》的新闻与观点版块上