“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭
在本期的生命科学·巡山报告中，“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭系统介绍了新冠疫苗加强针的必要性和同源加强、异源加强两种不同加强针接种思路，同时提及了最近广受关注的奥密克戎新冠新变种。本期还介绍了一种通过研究同一物种却寿命差异巨大的有趣研究，对于人们了解影响生物寿命的基因和环境因素有了更多的启发。此外，自闭症与肠道菌群的关系也有了新的研究进展。
撰文 | 王立铭
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你好，我是王立铭。2021年12月6日，第34期《巡山报告》又和你见面了。在刚刚过去的这个月里，有这么几个问题，我认为你值得关注。
新冠疫苗加强针
这段时间以来，新冠加强针是一个大家都普遍关心的问题。这期巡山报告里我首先为你把这个问题系统地说清楚。
不管在国内，还是在欧洲、北美、南美、东南亚的很多国家，接种新冠疫苗加强针都正在成为普遍推广的政策。截止2021年12月，全球范围内已经有超过2亿人接种了不同类型的新冠疫苗加强针 [1]。在加强针接种数字上领先的，分别是中国（超过6000万）、美国（超过4000万）、英国（1700万）、巴西（1500万）、土耳其（1400万）、德国（1000万）等国家。
从原理上说，之所以在上一轮全球疫苗大规模接种后这么快就启动加强针接种，主要是这么三个因素决定的。
首先，不少研究证明接种疫苗后，疫苗激发的免疫反应和提供的保护作用都出现了持续的衰减。针对辉瑞和BioNTech公司联合开发的mRNA疫苗的研究[2]显示，完成接种6个月之后，接种者体内中和抗体水平只剩下峰值水平的20%，总抗体水平更是不到峰值水平的5% 。灭活疫苗也有类似的趋势。在老年人群体和免疫力低下的人群中，下降趋势更为明显。而这恰恰也是新冠感染后健康受威胁最大的人群。
这里需要注意的是，接种疫苗后中和抗体水平的衰退是个普遍现象，道理也不难理解。接种疫苗后，人体免疫系统会在短时间内生产扩增出大量的B细胞分泌特殊的抗体，结合疫苗中的特定抗原物质——比如新冠疫苗中的刺突蛋白。但是等这些抗原物质被清除之后，人体没有必要持续高强度的制造这些已经毫无用武之地的抗体分子，大部分B细胞自然死亡，针对新冠的抗体水平当然就会随之下降。这个现象并不仅限于新冠疫苗，和新冠疫苗较短的开发周期应该也没多大关系。我们从小到大接种的疫苗，包括需要每年接种的流感疫苗，很多都会出现类似的自然衰退的现象。目前我们还无法预测到底哪些疫苗打进去，免疫反应衰退的慢（比如麻疹疫苗），哪些衰退得快（比如流感和新冠疫苗）。
另外，中和抗体水平衰退，本身并不说明疫苗的保护作用就彻底消失了。经过疫苗的训练，人体免疫系统会保留一小部分制造新冠病毒抗体的B细胞，就是所谓的 “记忆B细胞”。这些细胞数量不多，不过一旦人体遭遇新冠病毒的入侵，它们又可能被快速唤醒并大量繁殖，为人体重建针对新冠病毒的免疫屏障。除此之外，一些新冠疫苗还能够激发持续时间更长久的T细胞免疫。这些效应加在一起构成了疫苗完整的免疫保护作用。换句话说，如果仅仅是中和抗体水平下降，可能还不需要特别担心。
但对于新冠来说，还有一个更棘手的麻烦放大了疫苗的问题，就是病毒变种的出现。
比如首先发现于南非的贝塔毒株和首先流行于印度的德尔塔毒株，这些病毒变种刺突蛋白上出现了几个关键位置的变异，改变了病毒颗粒的表面特征。这样一来，原有疫苗所激发的免疫反应就无法灵敏地识别这些病毒，阻止它们入侵人体细胞。更糟糕的是，这些变种，特别是德尔塔毒株，还呈现复制速度快、潜伏期短、病毒载量高的特征。当病毒入侵人体，没等到人体及时唤醒记忆B细胞和T细胞加以对抗，病毒可能就已经高速复制到不可收拾的程度了。
请注意，如果仅仅是病毒的变化本身，还并不足以完全逃逸疫苗的保护。对于几种被WHO列为值得关注（VOC）的变种（Alpha、Beta、Gamma、Delta）有研究[3-4] 证明，只要免疫力足够强，中和抗体水平足够高，人体足以对付当前这些新冠病毒的变体。但如果在疫苗保护作用也已衰退的背景下，新冠病毒变种就更容易突破防线，导致感染了。
这样一来，在三个原因的共同作用下，新冠疫苗的保护作用就在短短几个月内出现了明显衰退。一是因为中和抗体水平的自然衰减；二是病毒变异逃逸了人体免疫系统的识别；三则是因为病毒变种的繁殖速度快，数量高，超过了人体免疫系统的反应速度 [5]。
一项以色列进行的研究 [6] 就发现，疫苗接种6个月后，疫苗防止新冠感染的保护作用就下降了大约50%。针对美国退伍军人的一项研究[7]也有类似的发现。在世界范围内，除了中国之外，2021年初疫苗接种率高的国家，普遍在下半年出现了疫情的反弹，原因可能也在这里。当然，好消息是目前不管哪种疫苗，即便在防护作用衰退后，预防重症和死亡的能力都还是相当不错的。
既然如此，为了持续遏制疫情传播，减少感染人数，疫苗加强针的接种就成了必需品。顺着上面的逻辑，加强针的接种也有三方面的价值：一是在短时间内提高中和抗体水平，提高对新冠病毒的识别和杀伤能力；二是再次训练人体的免疫记忆，这样就算过段时间中和抗体再次自然衰退，免疫记忆的强度也会比之前更强；三则是针对不断出现的病毒变种，如果现有疫苗实在hold不住，我们也可以有针对性的开发新疫苗作为加强（这种情况目前还没有出现）。
既然理解了加强针的作用，那么接下来的问题是怎么打这个加强针。
技术上说无非是两个思路：本来打的哪种疫苗，不管是灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、或者RNA疫苗，重新再扎一针就可以，这种叫做 “同源加强”；或者选一种和之前接种类型不同的疫苗作为加强，这叫做 “序贯加强” 或者 “异源加强”。普遍认为，前者的安全性应该更好，毕竟是同一种疫苗，打两针没事，第三针应该也没什么问题。后者可能会有更好的效果，毕竟多种疫苗的免疫机理不同，混合打可能会提供交叉防护，但副作用可能也会更多[8]。
此前，世界卫生组织和各国政府依据疫苗公司的数据批准了 “同源加强” 的方案。结果如何呢？我们以以色列进行的mRNA疫苗加强针研究做个例子。以色列对接种疫苗8个月左右的人补种了第三针RNA疫苗，发现第三针注射导致的安全性问题和前两针接近，而中和抗体水平比打加强针之前提高了30倍，比第二针之后的峰值水平也有8倍的提升 [9]。从保护作用上看，第三针加强针能够把业已缓慢抬升的感染风险重新降低11.3倍，重新拉回到两针疫苗注射完之后的峰值水平 [10]。
这里值得注意的是，以色列当前流行的已经主要是德尔塔毒株，而mRNA疫苗使用的仍然是原始毒株的刺突蛋白基因序列。这也能够印证我们刚刚的讨论：只要人体免疫反应足够强，病毒变种也能轻松识别和消灭，目前我们还不需要特别担心能彻底逃逸疫苗保护的病毒突变。
具体到咱们国内，因为绝大多数人都接种了两针来自北京生物或者科兴生物的灭活疫苗，同源加强和异源加强两条路线在技术上也都是可行的。同源加强就是第三针还打灭活疫苗；异源加强的话，第三针就是选择其他类型的疫苗，比如康希诺开发的腺病毒载体疫苗、智飞生物或者三叶草生物开发的重组蛋白疫苗、甚至是未来可能上市的几种mRNA疫苗等等。
最近也陆续有不少研究在尝试对比不同技术路线的差异。
在同源加强方面，科兴疫苗的数据已经发表，第三针接种后中和抗体水平大大提升，峰值水平比注射前提高了25倍左右，即便再过6个月时间，抗体水平仍然和两针接种后的峰值相当。这本身除了说明第三针接种能够有效的恢复免疫力，还说明第三针接种后获得的免疫力会有更长的持续时间 [11]。
在异源加强方面也有了不少数据。国内有研究者对比了灭活疫苗同源加强，和第三针使用康希诺出品的腺病毒载体疫苗的差异。发现两种方案安全性都不错，而后者的中和抗体水平是前者的6倍左右 [12]。泰国一项研究则对比了用阿斯利康公司的腺病毒载体疫苗做异源加强的效果，虽然只检测了总抗体水平，且分析得较为粗糙，不过结论也类似 [13]。还有，香港中文大学的一项研究 [14] 则对比了RNA疫苗作为加强针的效果，发现异源加强激发中和抗体的效果也好于同源加强。最后，还有一个可能的组合是两针灭活疫苗，配一针重组蛋白疫苗作为 “异源加强”。这个方案目前还没有详细的对比数据发表，但从最近复旦大学中山医院的一项研究看，这个接种方案同样是安全的，也能显著提升中和抗体水平 [15]。
那这些方案在真实世界中的保护效力如何呢？目前有几个国家已经广泛推进了加强针接种，从它们披露的数据也能做出一些初步的分析。
特别值得一看的是智利卫生部门10月底提交给世界卫生组织的数据。在两针灭活疫苗接种后半年，疫苗保护率已经降低到50%左右。第三针加强使用灭活疫苗能够重新将保护率提升至70%，而如果使用腺病毒载体疫苗或者mRNA疫苗作为加强，则保护率可以进一步提升至90%以上 [16]。同时我们也看到，针对需要住院和ICU照护的重症患者，各种疫苗方案都仍然有很不错的保护作用。根据这些数据，针对已经接种了两针灭活疫苗的人群，智利卫生部门主推的是异源加强的方案。
以上这些数据，我们大概能得到这些初步的判断：
伴随着时间的流逝和病毒新变种的出现，疫苗保护力下降是难以避免的现象，无需恐慌，但也确实需要加以重视；接种加强针不单单能够在短时间内提升中和抗体水平，也能为接种者提供更持久的、针对各个变种的免疫保护，特别对于老年人和自身免疫力低下的人群来说更有价值；目前各类疫苗的不同加强方案都正在被广泛测试，看起来各个方案的安全性和有效性都不错；其中对于接种了灭活疫苗的人群来说，异源加强的方案应该能够提供更显著的免疫增强作用，至少值得进一步开展研究和测试，确认其安全性是否可以接受，有效性是否确实更好。
最近你肯定也关注到刚刚在南非首次发现的奥密克戎变种。这种病毒株上出现了大量密集的序列变异，在刺突蛋白上就有32个变异位点。其中一部分变异在贝塔和德尔塔毒株中已经出现过，很可能会导致病毒传播力增强、免疫逃逸效果也增强；还有一部分变异前所未见，功能至今仍不清楚。但至少从它传播的速度看是非常惊人的，到2021年12月初，奥密克戎已经快速成为南非不少省份最主要的传播毒株，每日确诊人数接近1万人。这些消息引发了欧美股市的巨震，不少国家也重新紧急开启了入境限制措施 [17]。
到目前为止，奥密克戎的很多特性都还在研究中，特别是传播力、免疫逃逸能力、致病性都还无法确定。一些自媒体上很多夸大其词的文章建议你别太关注。但在2021年12月2日，有篇来自南非现场的研究论文却提示了一个确实很棘手的可能性。在这篇论文里，研究者们分析了南非接近300万感染者的数据，从中梳理出超过3万5千人被新冠病毒感染超过一次，随后仔细分析了这些再感染患者的时间分布 [18]。
南非至今一共出现过四次新冠的传播高潮，分别出现在2020年夏天，原始毒株主导；2020-2021年之交，贝塔毒株主导；2021年夏天，德尔塔毒株主导；还有就是今年11月刚刚爆发的这一次，奥密克戎毒株开始占据主导地位。研究者们发现，第四波疫情目前其实才刚刚抬头，日均感染人数还远不如前三波疫情高峰，但其中被重复感染的人数则不成比例的高。建模分析其中的原因，研究者们认为奥密克戎毒株的传播力可能并不算强，可能还略弱于德尔塔；但新毒株造成二次感染的能力却远远强于贝塔和德尔塔。也就是说，奥密克戎毒株可能具备很强的免疫逃逸能力，足以突破自然感染新冠病毒之后人体产生的免疫记忆。
当然，这项研究本身做的还比较粗糙，研究者们其实只是发现了最近这波奥密克戎主导的疫情中重复感染者数目激增。但两者是不是真有因果关系都还无法回答，更不知道奥密克戎造成的重复感染症状是更轻还是更严重。但无论如何，这是一个非常严肃的提醒。奥密克戎如果确实可以突破自然感染带来的免疫保护，那基本一定也会突破疫苗注射带来的免疫保护。
这样一来，已经基本完成疫苗第一轮大规模注射的国家，就重新暴露在了奥密克戎的威胁之下。加强针的普遍注射，以及开发针对奥密克戎毒株的新加强针，就成了迫在眉睫需要考虑的任务。
狗仔卡
发表于 2021-12-5 09:29 PM
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