癌症免疫新疗法！肿瘤上的细菌肽可当靶子

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癌症免疫新疗法！肿瘤上的细菌肽可当靶子

原创 Nature Portfolio Nature Portfolio 2021-07-09

原文作者：Dalmeet Singh Chawla

入侵肿瘤细胞的细菌，其蛋白质片段可被呈递于肿瘤细胞表面并被免疫系统识别。这一发现可能会被应用于癌症的免疫疗法。

定植于人类肿瘤的微生物统称为肿瘤菌群[1]，肿瘤菌群可通过引起炎症或局部免疫抑制等影响肿瘤的微环境[2]。这可能导致人体免疫系统对肿瘤的响应方式发生变化，并可能改变对治疗的反应[3]。但瘤内细菌本身是否能被免疫系统识别呢？Kalaora等人在《自然》杂志上撰文表明，被称为多肽的细菌蛋白片段在肿瘤细胞表面被呈递给免疫系统，并被免疫细胞T细胞识别[4]。这一发现可能会被应用于癌症的免疫疗法。

肿瘤抗原使免疫系统能够区分肿瘤细胞和健康细胞。每个细胞都含有抗原处理机制，这使得抗原衍生的多肽能够通过细胞表面被称为人类白细胞抗原（HLA）的专门分子被呈递给免疫系统。被免疫细胞识别的HLA呈递的多肽被称为抗原表位。

来源：Getty

肿瘤抗原有两大类：肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原[5]。肿瘤相关抗原在正常组织和肿瘤中都有表达，因此不容易激活免疫反应。但如果免疫反应被激发，就有可能产生对表达该抗原的正常组织有害的自身免疫反应。尽管如此，由于肿瘤相关抗原通常存在于多种类型的肿瘤和许多癌症患者中，因此它们还是可以成为广泛应用的免疫疗法的靶点。相比之下，肿瘤特异性抗原只在肿瘤细胞上表达，因此是对肿瘤进行特异性免疫攻击的理想靶点。由肿瘤特异性基因突变产生的新抗原亚型，通常具有肿瘤特异性和患者特异性。因此，靶向新抗原衍生肽（也称为新表位），需要真正的个性化免疫疗法。

黑色素瘤皮肤癌有三类已知的肿瘤相关抗原，其细胞通常携带许多基因突变，新抗原存在的可能性很大[6]。因此，它一直处于肿瘤抗原探索以及癌症免疫疗法发展的前沿[7-9]。也正是如此，Kalaora等人利用黑色素瘤样本研究另一类潜在的肿瘤抗原。

作者调查了9个人的17个黑色素瘤转移灶（癌症从原发部位扩散到身体其他部位时形成的肿瘤）的细菌组成。他们发现，在同一人的不同转移灶中，细菌的组成高度相似，有时在不同人的样本中也是如此。这一发现表明，黑色素瘤有特定的细菌种群，这与之前的一项研究所述的不同类型癌症具有特有的肿瘤菌群一致[1]。并且作者还证实了这些细菌存在于黑色素瘤细胞中，而不是在周围的细胞外微环境中。

Kalaora及其同事继续研究来自于这些胞内细菌的多肽是否以与其他细胞内抗原相同的方式被呈递给免疫系统。为此，他们使用了一种基于质谱的称为免疫肽组学的方法，可以直接检测HLA呈递的多肽。他们在样品中发现了来自33种细菌的近300种多肽。几种多肽在同一个人的多个肿瘤和不同人的肿瘤中均被发现。

作者随后提出疑问，细菌肽是否是由黑色素瘤细胞呈递的，而不是由被称为抗原呈递细胞（APC）的免疫细胞呈递的，后者可以检测、吸收并将病原体呈递给免疫系统的其他细胞。作者使用一种免疫细胞标记蛋白来区分两个黑色素瘤样本中的APC和肿瘤细胞。免疫肽组学显示，两组细胞都呈递了细菌肽。并且一些多肽可以由APC和肿瘤细胞共同呈递，这表明同一种多肽既可以通过APC呈递启动免疫反应，也可以成为肿瘤细胞被免疫攻击的目标。研究人员随后表明，从黑色素瘤中分离出来的T细胞（可识别HLA呈递的多肽）可对已确定的细菌多肽产生反应，包括一些不同肿瘤和不同个体之间共有的多肽。

综上所述，Kalaora及其同事的研究结果表明，肿瘤的细菌肽有可能是一类以前未被发现的肿瘤抗原（图1）。然而，仍然存在几个问题。要想成为真正的肿瘤抗原，所对应的细菌种类不应侵入非肿瘤组织，其多肽不应呈现在非肿瘤细胞的HLA上。如果检测到这种现象，这些多肽就不符合成为免疫治疗靶点的条件。此外，细菌多肽似乎相当丰富（至少与已确定的黑色素瘤新表位的数量相比[7]），为什么机体不能对黑色素瘤发起有效的免疫反应呢？因此需要结合患者信息对肿瘤呈现的细菌肽进行进一步研究，以阐明多肽潜在的临床作用。该数据可能有助于研究人员选择用于癌症免疫疗法的合适的细菌靶点。

图1 | 由细菌引发的抗肿瘤免疫功能途径。Kalaora等人报道了某些细菌可侵入黑色素瘤肿瘤细胞[4]。细菌衍生的肽段被人类白细胞抗原（HLAs）呈递于肿瘤细胞表面。免疫细胞T细胞可识别这些多肽并针对这些多肽被激活。因此，细菌肽可能是一类以前未被发现的肿瘤抗原，可使T细胞区分肿瘤细胞和正常组织。

总之，Kalaora等人发现的细菌肽很有可能成为免疫疗法的新靶点。由于细菌肽是“非自身”的，因此针对它们比较容易引起强烈的免疫反应，如果可以确定它们不在任何正常组织上呈递，就不会有自身免疫的担忧。因此，肿瘤上的细菌肽可成为个体间共享的肿瘤特异性抗原—这是一种罕见而有效的治疗手段，迄今为止只见于对病毒诱导性肿瘤的治疗，其抗原表位通常来源于病毒致癌蛋白[5]。最近的数据表明，细菌入侵肿瘤可能是一种常见的现象[1,2]。因此，Kalaora及其同事的工作可为识别多种肿瘤类型中共同的肿瘤特异性抗原奠定基础。

参考文献：

1. Nejman, D. et al. Science 368, 973–980 (2020).

2. Xavier, J. B. et al. Trends Cancer 6, 192–204 (2020).

3. Geller, L. T. et al. Science 357, 1156–1160 (2017).

4. Kalaora, S. et al. Nature 592, 138–143 (2021).

5. Coulie, P. G., Van den Eynde, B. J., van der Bruggen, P. & Boon, T. Nature Rev. Cancer 14, 135–146 (2014).

6. Schumacher, T. N. & Schreiber, R. D. Science 348, 69–74 (2015).

7. van der Bruggen, P. et al. Science 254, 1643–1647 (1991).

8. Bassani-Sternberg, M. et al. Nature Commun. 7,13404 (2016).

9. Waldman, A. D., Fritz, J. M. & Lenardo, M. J. Nature Rev. Immunol. 20, 651–668 (2020).

原文以Bacterial peptides presented on tumour cells could be immunotherapy targets标题发表在2021年5月21日的《自然》的研究与观点版块上