SEVIGNY ET AL., NATURE, 537, 50 (2016)
6月7日，美国食品药品管理局（FDA）宣布，批准美国Biogen公司和日本Eisai公司联合研发的抗阿尔茨海默病新药——aducanumab（商品名为Aduhelm）以加速审批渠道上市，这也是FDA时隔18年再次批准新的抗阿尔茨海默病药物上市。
但是，对于该药物的有效性研究，许多科学家都提出了质疑。FDA通过审批前的顾问团会议上，评估成员更是几乎一致给出了否认意见。这款新药究竟能否为阿尔茨海默病患者带来曙光？
编译丨李诗源 杨心舟
希望之药
2016年，国际顶级学术期刊《自然》的一篇封面文章展示了两个五彩斑斓的“大脑”。这是阿尔茨海默病患者在接受一种药物治疗前和治疗后54周的脑部成像图，而这种药物正是当时还处在I期临床试验阶段的aducanumab。试验的结果显示，在接受每月1次、持续1年的aducanumab注射后，具有阿尔茨海默病前驱症状或轻度患病的患者大脑中的β-淀粉样蛋白沉积量降低，认知功能衰退也得到了延缓。
阿尔茨海默病是一种不可逆的进行性脑部功能障碍，多初发于65岁左右的老年人。患者的记忆力和思维能力会逐渐下降，直至不能完成日常生活中的简单任务，即人们通常所说的“老年痴呆”。据估计，仅在美国就有超过600万人患有此病。此前，FDA已批准几种药物用于不同程度阿尔茨海默病的治疗。尽管这些药物的机理有所不同，但它们的作用局限在减轻或延缓症状、维持患者完成日常任务的能力等，而不能治愈疾病。
棕色部分为β-淀粉样蛋白。（图片来源：NATIONAL INSTITUTE ON AGING/NIH）
目前人们普遍认为，β-淀粉样蛋白在大脑中沉积是导致阿尔茨海默病的主要原因。这种蛋白会在患者大脑的神经元周围聚集形成斑块，阻断神经元间的通讯、导致突触功能紊乱，并最终杀死神经元。这一机制被称作“淀粉样蛋白假说”（amyloid hypothesis）。许多基础研究表明，针对β-淀粉样蛋白的疗法可能改善阿尔茨海默病患者的症状，不过在临床上还没有疗法能实现这一点。
在aducanumab之前，已经有多种针对β-淀粉样蛋白的药物“折戟”，其中不乏默沙东（Merck & Co.）、罗氏（Roche）等医药巨头的产品。而aducanumab自己的经历也并非一帆风顺。Biogen和Eisai曾在全球20个国家和地区招募超过3000名患者，开展了2项为期18个月的III期临床试验，代号分别为301和302。2019年3月，两家公司宣布终止这两项试验，原因是中期数据分析结果表明aducanumab并无疗效。但是在同年10月，Biogen突然宣布了一个令人震惊的决定——向FDA申请aducanumab的上市许可。
原来，在相比中期分析纳入更多受试者的数据之后，分析结果发生了反转：在302试验中，与安慰剂组相比，高用药剂量组的临床痴呆评定量表（CDR）评分降低了22%，表明患者的认知功能衰退得到显著延缓，达到了主要终点（primary endpoint）。不过在301试验中，高剂量组受试者的认知功能衰退状况甚至比安慰剂组稍严重一些。而FDA也基于302试验的结果，决定给出加速审批的决定。
一意孤行？
不过，FDA的做法引起了许多科学家的担忧，认为此举是对药物标准的一波极其危险的冲击。耶鲁医学院的Joseph Ross长期研究FDA的管理政策，他认为“FDA对该款新药的批准可能给它以及整个医疗系统带来极其严重的后果。”FDA还从来没有这类先例，在一种药物没有获得临床改善证据的条件下，就改变它的标准批准程序，直接变成“加速审批”。aducanumab算是开了先河，而FDA作出决定的判断标准，就是该药可能能减少β-淀粉蛋白沉积。
实际上，FDA的举动确实超出了许多人的预料。就在去年12月，独立的顾问团就已经对aducanumab的数据进行了审阅评估。在当时的会议上，FDA和Biogen的负责人就拿302试验作为例子，提出有很强的证据表明aducanumab能够有效。
Biogen神经退行发育方向的首席科学家Samantha Budd Haeberlein表示，他们没有忽视301试验的负面结果，“在与FDA合作后，我们找到了301试验失败的原因。”他们提出，相比于301试验，302试验之所以能看到效果，是因为参与这批研究的受试获得了持续高剂量的药物。另外，301试验的患者出现急速认知衰退的数量要更多（301试验有18名，302试验只有13名）。如果将301试验中这部分患者设置为与302试验一样，那么在该组同样可以看到高剂量aducanumab带来的认知衰退症状改善。FDA神经科学办公室也同意这种说法，认为301试验的负面结果，不能否定302试验的成功。
但是顾问团成员并没有接受这些看法，根据FDA数据审阅员提供的一份分析报告，“没有实质性的证据显示aducanumab有治疗效果。”顾问团对于FDA提出不要关注301试验的说法也难以理解。华盛顿大学的统计学家Scott Emerson就表示，两项研究本来就是要一起评估的，“绝对不可能忽略301试验。”神经科学家Michael Gold补充道：“对于FDA来说，承认302试验，否认301试验是一种战术性策略。”
即使忽略FDA和Biogen选择性参考的做法，顾问团对302试验的结果也不看好。一些成员认为aducanumab本身会造成脑肿的副作用，可能会造成实验结果偏差。并且从实际应用程度来看，aducanumab能提供的22%认识衰退改善几乎可以说是“微乎其微”。
关于“是否将302试验当作aducanumab可以有效治疗阿尔茨海默病的证据”这一问题，在投票环节，顾问团11名成员中，10名给出了否，1名给出了不确定。也就是说，顾问团并不建议FDA批准此款药物上市。
不过这一次，FDA可以说是一意孤行了。要知道在过去，在约89%的申请的意见上，FDA和顾问团的建议都保持了一致。剩下的约10%意见不统一的情况，绝大多数都是顾问团给出了通过建议，FDA以更严格的要求回绝了申请。而像aducanumab遇到的状况，可以说是极其罕见。
aducanumab究竟是不是治疗阿尔茨海默病的神药，许多研究者心中都有各自的判断标准。过去，大家一直把应对β淀粉蛋白当作治疗阿尔茨海默病的标准，FDA的批准似乎是给了该研究方向的人一剂强心剂。
FDA目前正要求Biogen开展批准后的临床试验，来证明药物的有益作用。如果效果不佳，FDA仍然有权收回批准。
狗仔卡
发表于 2021-6-8 05:58 PM
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