针对新冠病毒的“通用疫苗”，能研发成功吗？

源济

针对新冠病毒的“通用疫苗”，能研发成功吗？

Original Jeremy Kahn 财富中文网  2021-03-01

南非人。巴西人。英国“肯特”。

这些听起来没有什么特别，有点像某种特定发型的名字。但正如病毒追踪者所知，这些都是新冠病毒变异毒株的简称。变异病毒的传染性更强，其中，英国变异病毒株可能更致命，迫使世界各国政府加紧旅行限制，有些国家还宣布了新的封锁令。

新型变异病毒也给第一批新冠疫苗带来了问题。目前几乎所有获批的疫苗都是针对冠状病毒的刺突蛋白。蛋白突变会降低疫苗的有效性，甚至导致免疫失败。

现在疫苗生产商和政府提出的解决方案是，开始准备新版疫苗，促使免疫系统产生针对新病毒刺突蛋白的抗体。

但如果病毒不断变异，就可能陷入永恒的猫捉老鼠游戏。人们总要追赶最新的病毒株，全世界大部分地区每年都要接种加强疫苗。流感病毒基本上就是如此。

而且跟流感病毒一样，研究人员经常有可能误判，从而忽视新出现并迅速传播的变异病毒，是患者再次面临必须住院治疗甚至死亡的风险。

还有别的办法吗？

一些科学家认为有：要么使用更传统的疫苗技术，让人们实际接触到病毒和各种蛋白质；要么用新型信使RNA技术，制造出能够应对当前及未来所有变异病毒的通用疫苗。

为什么变异病毒如此令人担心

首先，多提供一点当前背景，虽然正式命名为B.1.1.7的英国“肯特”病毒的传播性更强，也更致命，但刺突蛋白没有明显改变，已经获批的疫苗可以很好地应对。

然而分别被正式命名为B.1.351和B.1.1.248的南非和巴西变异病毒都会导致现有疫苗效力降低。

牛津大学和制药公司阿斯利康合作疫苗在南非的临床试验数据分析表明，疫苗不能预防B.1.351毒株导致的轻症和普通感染，不过阿斯利康宣称，相信能够预防新冠重症。

实验室也测试了辉瑞和Moderna信使RNA疫苗接种者的血液样本，结果也表明如果抗体要应对变异毒株，抗体量要比应对原始病毒高。但Moderna公司表示，相信自家疫苗可以产生足够抗体，能够预防普通型或重症。

令人担心的是，英国科学家发现B.1.1.7“肯特”病毒一个版本中也包含了跟南非和巴西毒株相同的刺突蛋白突变，即E484K。

如果一个人感染多种病毒，各病毒株的遗传物质混合有可能出现该情况，也可能是同一种突变发生不止一次的结果。

目前大多数获批疫苗均采用相对较新的技术制造，包括信使RNA（mRNA）或改良腺病毒载体。

两种疫苗的思路都是指导人类细胞生产新冠病毒的一种蛋白质，激发免疫反应。然后身体产生抗体，抗体可以附着在蛋白质上使之失效。人们还希望免疫系统其他部分，例如能够杀死受感染细胞的T细胞，根据蛋白识别外来入侵者并将其清除。

与传统疫苗制造方法相比，新方法的巨大优势是非常安全，因此研究疫苗的研究人员合理确信疫苗不会引发严重副作用，这一想法在随后的人体临床试验中也得到了证实。

新疫苗的另一大优势在于，只要病毒基因组完成测序，并有明显的蛋白质作为靶点，就像新冠病毒一样，疫苗就可以迅速适应新病毒。之所以世界卫生组织宣布发现病毒不到一年后的今天，数百万人中就能够接种多种疫苗，主要就是因为采用了新型疫苗制造方法。

单一蛋白质问题

不过迄今相关技术抗击新冠病毒的一大缺点在于，疫苗只可以指导细胞制造一种病毒蛋白。因此疫苗容易受到特定蛋白质突变影响。

新冠病毒有四个主要的结构蛋白，其中S蛋白（刺突蛋白）最为人所知，还有N蛋白（核衣壳蛋白）、M蛋白（膜蛋白）以及E蛋白（包膜蛋白）。因此，想让疫苗刺激免疫系统，对某些甚至所有蛋白产生反应是存在可能性的。

两种传统疫苗制造技术让人体暴露于各种蛋白中，因为使用了真正的病毒。

其中一种方法是将活病毒“减毒”或削弱，在很难快速繁殖的环境中生长。另一种方法则是将病毒“灭活”，或者用化学方式杀死，然后进行整体注射，或是粉碎后注射。该方法可能比给人注射活病毒疫苗更安全，因为活病毒疫苗存在变成危险病原体的风险。

没有公司考虑新冠活疫苗，灭活疫苗倒是有几家公司研制。

中国公司科兴生产的疫苗就使用灭活病毒，在中国和巴西等地已经有数十万人接种。该公司称，自家的疫苗能够有效抵抗南非变异病毒，但并未公布数据。

在巴西进行的科兴疫苗临床试验表明，这种疫苗在预防重症方面100%有效，但在预防轻症方面几率仅略高于50%。

多价疫苗

与此同时，法国Valneva公司的首席执行官托马斯·林格尔巴克说，正在研制使用完整病毒的灭活疫苗，可能比已经获批的疫苗更具优势。由于使用完整病毒，Valneva疫苗有可能让免疫系统对各种抗原表位出现反应，抗原表位是指免疫系统可以识别的病毒蛋白部分。Valneva还将灭活病毒与辅药结合，辅药是能够增强人体免疫反应的化学物质。

更重要的是，Valneva有生产多价疫苗的经验，所以可能会生产针对新冠的疫苗，所谓多价疫苗是指一次注射中包含多种毒株。

林格尔巴克称公司将努力赶上新冠候选疫苗“第三波”，相信明年春天能够获批提供多价疫苗。（第一波是已获批疫苗，第二波是目前已经进入人体临床试验的疫苗。）

英国政府已经预购了1亿剂Valneva疫苗，其中一些将在苏格兰分公司工厂生产。

“通用”疫苗

还有一种方法可能为通用新冠疫苗带来希望，思路是寻找既可以引起强烈免疫反应，又对新冠病毒繁殖至关重要的抗原表位。如果相关蛋白对病毒的生命周期至关重要，那病毒就无法通过成功突变避开疫苗。

比利时初创公司MyNeo就选择了该方法，利用机器学习，预测病毒哪些抗原表位可以引发强烈的免疫反应。

该公司的首席执行官塞德里克·博格特表示，找到之后会在各种冠状病毒发现的抗原表位里寻找子集。他指出，有些抗原表位不仅在新冠所有变异中都相同，而且在引起非典（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的冠状病毒中，还有感染水貂和蝙蝠的已知冠状病毒中都一样。

水貂和蝙蝠均携带冠状病毒，科学家认为未来病毒可能会传给人类。生物学家称常见蛋白片段“保存完好”，进而推测随着时间推移，相关蛋白不会出现太大变化，因为蛋白正常工作对病毒生存至关重要。

特别令人感兴趣的是，新冠病毒里的N蛋白，主要存在于病毒内部，围绕在病毒遗传密码RNA周围。

业界普遍认为N蛋白在病毒感染细胞后的复制方面起着关键作用。各种冠状病毒里的N蛋白部分非常相似。人类细胞中发现的抗体能够识别N蛋白。

与粘附在刺突蛋白上的抗体不同，此类抗体不能阻止细胞被感染。抗体在细胞内发现N蛋白后会将其分解成碎片，然后在细胞表面展示标记。人的T细胞利用标记来识别被感染的细胞，并把它清除掉。

MyNeo正在与另一家比利时公司eTheRNA合作，公司的业务开发主管麦克·马尔奎恩表示，公司可以制造mRNA疫苗，还发明了一种名叫TriMix的专利辅药，能够显著增强人体T细胞和B细胞对疫苗的反应。MyNeo协助公司选择一组合适的蛋白质，比如N蛋白，与疫苗中的TriMix一起使用。

马尔奎恩认为，公司有望生产对预防未来各种病毒株更有效的疫苗。他介绍说，可能会在一年内进入后期临床试验。

其他科学家持怀疑态度

不过也有人对类似方法持怀疑态度。

新墨西哥州立大学的生物学教授凯瑟琳·汉利研究过登革热病毒疫苗，认为灭活病毒疫苗激发的免疫反应，跟自然感染新冠病毒的反应差别并不大。在感染新冠肺炎的患者中，刺突蛋白似乎是出现免疫反应的主要原因。

马尔奎恩说，如果采用mRNA方法制造疫苗，可能不是什么问题。原因在于，虽然自然感染过程中，对某个特定抗原表位的免疫反应往往占主导地位，但如果身体像注射mRNA疫苗一样，单独遭遇不同的抗原表位，如果再使用辅药，就有可能引发对该特定蛋白质强烈的免疫反应。

纽约康奈尔大学威尔·康奈尔医学院的微生物学和免疫学教授约翰·摩尔表示，这并不能确定。

他说，虽然人体对新冠病毒出现免疫反应的方式还不是很清楚，但“诸多线索显示，中和抗体才是关键。”他说，T细胞和B细胞反应可能由其他蛋白质触发，可能会起到一定作用，但抗体才是关键，毕竟是抗体激发对刺突蛋白的反应。

“S蛋白是中和抗体的唯一靶点，选择并不多。”他说。

即使摩尔说错了，马尔奎恩也还是承认MyNeo和eTheRNA研制新冠通用疫苗的方法长期来看可能有问题。

虽然理论上保存完好的抗原表位很可能对病毒的生命周期至关重要，因而不太可能成功变异，但实际上可能并非如此。此类蛋白从未经历重大的选择压力。

马尔奎恩表示，一旦注射针对其他蛋白质的疫苗，病毒有可能进化出躲避疫苗的方法。

古老的挑战

在医学史上，制造通用疫苗的失败案例比比皆是。

“很长时间以来，人们研制通用流感疫苗的努力都以失败告终。”汉利说。她说此前尝试过同样的想法，在不同的毒株中寻找保存完好的抗原表位，但迄今为止都失败了。

流感病毒的变异速度远远快于冠状病毒，冠状病毒在复制过程中有一个步骤可以校对复制的基因密码防止出错，从而减缓变异。

“冠状病毒不是流感，所以有可能，但也不确定。”她说。

有些科学家认为，研发新疫苗解决新冠变异病毒的说法为时过早。

“目前还没有达到临界线。”费城儿童医院的传染病专科医师、疫苗教育中心的主任保罗·奥菲特说。

他指出，越过临界线意味着自然感染原始病毒的人，或者注射了获批疫苗的人再次感染新毒株，而且病情严重到需要住院治疗。

他表示，已经接受两剂疫苗的人体内抗体水平很高，这很让人振奋，特别是辉瑞和Moderna的mRNA疫苗，说明抗体很强，即使面对新毒株也能够继续抵御。

他表示，由于冠状病毒变异往往比流感少，如果在未来几个月内，有足够多的人接种疫苗，而且有相当多的人已经感染新冠肺炎，病毒传播则有望下降。只要传播放缓，发生突变的可能性也将减小，新一代疫苗投入使用也就没有什么问题。

摩尔对此表示赞同，他认为届时不一定需要每年强化当前疫苗。

“计划并加以考虑有合理性，不过当前还没有到那一步。”他说。

所有科学家包括研究新一代疫苗的科学家都认为，相较于应付比英国、南非和巴西还要麻烦的病毒变异，关键在于要尽快推动尽可能多的人接种疫苗，从而降低病毒传播。

他们说，如果有人宣称不用全民接种疫苗，年轻人感染后不太可能转为重症，就让病毒在年轻人群里传播，都会变成灾难的导火索。

“耐药病毒只在特定情况下出现，其中之一就是疫苗接种不足。”摩尔说。

他还担心延长两剂之间的时间，英国就是如此（两剂之间等待12周，以便给更多人注射第一剂）。因为辉瑞公司和Moderna的第一剂疫苗免疫应答到底能否持续超过四周，并没有数据支持。

他担心的是，如果病毒发现宿主有某种免疫反应，又无法完全消灭病毒并阻止其复制，就会对病原体施加选择压力，从而出现成功突变。

疫苗接种不足也是流感流行的原因之一。汉利指出，尽管每年流感导致超过5万美国人死亡，美国成人只有不到一半接种流感疫苗。

“大多数公共卫生项目在真正成功之前，都是其自身成功的牺牲品。”她说。“所以根除病原体才如此艰难。”（财富中文网）

译者：夏林