几乎每个人体细胞的活动，都受到生物钟的调控，基因的表达也是如此。科学家发现，有些基因倾向于早上表达，有些在晚上更活跃。如果一种药物的作用目标更多是在早上出现，那么在早上服药，药效可能是最好的。如果错过这个时间，药物的疗效不仅会打折扣，有时可能还会危害健康。这篇刊登于《环球科学》8月新刊的文章，将为我们讲述药物效果与时间之间的神奇联系。
中世纪的一个凌晨，一位修道士开始呼哧呼哧地喘气，并因为恐惧而大喊大叫。他的兄弟赶紧找来治疗师，尽量让他好过一点。治疗师也知道，哮喘是夜间猛兽。但是，在这种假想的情况下（尽管过去它可能确实发生过），人们能做的只是等症状自己消失。
得益于古老的医学汇编，我们知道，在很早以前医生就意识到，有些疾病在一天的不同时间可能有不同的症状。早在公元五世纪，罗马医生塞利乌斯·奥雷利安努斯（Caelius Aurelianus）就曾写道，天黑后哮喘发作更为常见。1568年，德国医师克里斯托弗·维尔从（Christopher Wirsung）甚至更为精确地指出，哮喘往往在凌晨两点到黎明之间发作。他们还观察到，血压、心率、胸痛和心脏病等疾病也具有某种节律性。
当然，这些细微的观察，连同它们的应对之策早就被当成了民间偏方。比如说，奥雷利安努斯就曾建议耳朵疼痛的患者，用藏红花、醋、没药、榅桲以及其他一些有用没用的物质混合成膏，涂抹在疼痛区域。维尔从则坚决认为恶臭对心脏有害。
短短几个世纪之后，科学家开始意识到，利用身体的节律，也许有助于疾病治疗。生物学家弗兰兹·哈伯格（Franz Halberg）就是研究这一领域的先驱，他把这门学科叫作时间生物学（Chronobiology）。哈伯格主要研究个体，甚至单个细胞的生物测量数据随时间的规律性波动。
但是首先，哈伯格和其他研究时间生物学的科学家必须得说服同行和大众认可，时间生物学是一门严肃的科学。1978年，哈伯格在接受《人物》（People）杂志的专访时，一个被称为“生物节律”（biorhythems）的概念正大行其道：它基于你的出生日期画出三条上下波动的曲线，分别代表智力、身体和情绪状况。当时，NFL的达拉斯牛仔队（Dallas Cowboys）甚至根据它来制定比赛战术。“生物节律”似乎还成功地预测了“电影皇帝”克拉克·盖博（Clark Gable）致命的心脏病发作。有一段时间，人们甚至用它来规划性行为的时间，希望能借此影响孩子的性别。
哈伯格强调，他的研究跟“生物节律”毫不相干，并认为“生物节律”很“无聊”。哈伯格告诉《人物》杂志记者，“我们发现，身体每个系统都存在节律。”哈伯格于2013年去世。“还有更多的（节律）将被发现，被测量，最终被利用。从吃饭时间到服用抗癌药物的时间，遵循而不是违背身体的节律，可能是健康与疾病，甚至生与死之间的巨大差别。”
弗兰兹·哈伯格
起初，这一理论遭到很多质疑。它听起来太不切实际了。癌症治疗怎么就最终归结到时间身上了？在《人物》杂志的报道中，哈伯格的一些同事把他的想法看作是“妄想”。在当时，大多数生物学家都不认为时间有什么影响。只要时间方便，他们想什么时候做实验就什么时候做实验，并能得到很好的实验结果。即使有些时候实验结果不一样，可能的原因也有一大堆。
然而在今天，研究人员知道，时间确实是影响实验或治疗成败的一个因素。他们正在追踪一天的不同时间如何对应我们身体里面的节律，进而帮助医生更加安全、有效地治疗一系列疾病。
尤利·席布勒（Ueli Schibler）回忆起1990年的一天，一位学生走进他的办公室说，“你得把这篇论文撤回，它全都是假的。”当时，席布勒教授在日内瓦大学任职，研究一种被称作“转录因子”的物质。DNA存储着生命活动必需的所有指令，通常被紧紧地缠绕在细胞核里面。当细胞需要一组特定的指令（某个基因）时，细胞核中的蛋白质就会展开相关的DNA片段，开启转录过程。转录产物mRNA随后离开细胞核，到达细胞质。在那里，mRNA上的信息会被读取出来，指导合成蛋白质。这个过程就叫做基因表达。其中，转录因子是关键。
转录因子可能形状各异，但它们有一个共同的特点，那就是能够控制转录发生的方式和时间。要做到这一点，它们会把自己固定在DNA上面。转录因子本身也是由基因编码控制合成的蛋白质，这样整个过程就是一个闭合的环了。之前，席布勒实验室有一位博士后研究员，他一直在尝试从肝脏中分离出一种转录因子。整项工作似乎进展顺利。他从大鼠身上提取出了这种转录因子，叫作DBP，并确定了它的蛋白质序列，找到了编码它的基因。在当时，研究转录因子如何影响单个组织仍处于起步阶段，所以这项研究无疑是让人兴奋的一项进步。那位博士后研究员在著名的《细胞》（Cell）杂志上发表了一篇论文，席布勒说：“那会儿，他很开心，我也很开心。”
后来，那位博士后研究员离开实验室，成了一名助理教授。另一名学生接手了他的研究项目。三个月后，这名学生投下一颗重磅炸弹：他多次重复了实验，却从未发现转录因子。
席布勒很难相信自己指导的博士后研究员会在论文中作假，但除此之外还能是什么？他当即亲自重复了这一实验。让席布勒困惑的是，这一次DBP又出现了。在核对了每一个变量后，他们发现了一个疑点。那位博士后研究员是在下午早些时候进入实验室，从大鼠肝脏中分离出这种蛋白，而席布勒也是在下午做的实验。但是，接手这项工作的学生早上七点左右就来实验室了。
原来，当这位学生在寻找转录因子时，转录因子的水平还检测不出来。当时，研究人员普遍认为，在一天的任何时间，基因都在或多或少地持续指导合成蛋白质。但是，合成DBP的基因的表达是以24小时为周期：早上几乎不合成蛋白质，但是到了下午，蛋白质水平飙升300倍。同年晚些时候，席布勒和合作者在《细胞》杂志上发表了第二篇论文，阐述了这种令人惊奇的模式。
在此后的几十年里，世界各地的研究人员发现，每日表达有高有低的基因并不是异端分子。20世纪90年代后期，研究人员发现，在蓝藻（进行光合作用）身上，超过80% 的基因根据昼夜节律合成蛋白质。这一发现可以解释得通，因为这些生物的生存和与阳光息息相关。但是很快，研究人员就发现，苍蝇、老鼠身上的很多基因也存在表达周期。2014年，如今在辛辛那提儿童医院医疗中心任职的约翰·霍格奈实（John Hogenesch）发表了一篇论文，详细研究了这一现象。霍格奈实和同事追踪了小鼠体内近20 000个基因的表达，它们分布在12个不同的组织里面。研究团队每两个小时记录一次基因的表达水平。他们发现，在黎明和黄昏即将到来之前，基因表达便进入高峰期，很多基因开始变得活跃。此外，研究人员还发现，周期性表达的基因在小鼠整个基因组中的比例高达43%。
谷歌学术的数据显示，霍格奈实的研究已被引用超过450次。涉及昼夜节律基因表达的论文也从最初的涓涓细流汇成汪洋大海。今年2月份，索尔克生物研究所的特旦安达·潘达（Satchidananda Panda）和合作者在《科学》（Science）杂志上发表了最新研究，他们估计哺乳动物的基因组中有高达82%的基因的表达与时间有关。这一结果是基于对非人灵长类动物的研究得出的，潘达认为这种差别可能是因为他们在研究中选择了更多组织的样本，“这让事情变得完全不一样了，意味着基因组会受时间的影响。”
不妨把人体比作成一台鲁布·戈德堡机械（Rube Goldberg machine），它由数以千计的小零件组成。在某一时刻，齿轮、篮筐、弹簧都要对准，才能保证生命继续进行下去。但是我们发现，弹簧或篮筐不是什么时候都在那里。如果你把一颗弹球从滑轨上送下去，它早上的行进路线和晚上的路线可能不太一样。
所有这些表达的总指挥就是生物钟。这个名字可能会让你误会，觉得它是大脑里面的某个部件或区域，但实际上它是一组蛋白质，有十几种之多。就在研究人员揭示基因表达的周期性的同时，有人则在解开生物钟方面的谜团。我们现在知道，大脑中有一个光敏区域——即昼夜节律起搏器（circadian pacemaker），在它的指示下，时钟蛋白的水平在一天当中上下波动。时钟蛋白驱动着其他所有在每天周期性表达的基因：它们按下按钮，拉下操纵杆，让一些蛋白质发挥作用，终止另一些蛋白质的合成，控制着从细胞分裂到新陈代谢的所有生命活动。并且，时钟蛋白几乎存在于我们身体的每一个细胞里面。
这些研究的重要性愈发显著：2017年的诺贝尔生理学或医学奖被授予三位研究生物钟的科学家，表彰他们发现了一种关键的时钟蛋白。在细胞中，这种核心时钟蛋白在夜间积聚，在白天会被降解，就像机器的曲柄轴一样循环往复。生物钟研究人员的这些发现意味着，在生物个体层面上，任何事情都有好时机和坏时机，医学治疗更是如此。但好时机到底是什么时候呢？
在市场上，对乙酰氨基酚（acetaminophen）有很多商品名，比如泰诺（Tylenol），但它却是隐形杀手。对乙酰氨基酚可能是使用最为广泛的一种止痛药，用来治疗头痛、肌肉酸痛等。但是一旦服用过量，对乙酰氨基酚可能会对肝脏造成损伤。如果不接受治疗，患者可能会在几天之内死亡。在美国，每年超过78 000人次因为过量服用对乙酰氨基酚而被送进急诊室。
服药时间不对，普通的感冒药也有可能造成致命损伤。
那么，对乙酰氨基酚特有的杀伤力是否和人们的服用时间有关呢？英国华威大学的时间药理学家罗伯特·达尔曼（Robert Dallmann）和同事在小鼠研究中发现了有趣的证据，证实二者确实有关。如果你在早上让小鼠摄入危险剂量的对乙酰氨基酚，小鼠啥事也没有。但是，“如果是在晚上，小鼠的肝脏基本上就完蛋了，”达尔曼说。
原理是这样的：CLOCK和BMAL1是两种关键的生物时钟蛋白，当它们在肝脏中以每天为周期进行循环时，将打开某个基因开关，让后者开始转录DBP蛋白。DBP蛋白能激活细胞色素P450氧化还原酶，这种酶是肝酶的一种，负责分解药物、酒精和食物。这些肝酶的含量，在人体中是在早上快速升高，而在夜行动物小鼠中则是晚上升高。席布勒说，这可能是因为肝脏会在个体最有可能进食的时候准备好这种酶。
细胞色素P450酶还能给另外一种蛋白质——CYP2E1——添加电子。如果人或是小鼠最近服用了对乙酰氨基酚，CYP2E1就会“夹到”药物分子上。在一系列迅速而微小的变化之后（摄入一个氧气分子，用电子置换质子），对乙酰氨基酚就会脱水，变成极其危险的毒药。
在大多数情况下，这种毒药并不会存在太久。一旦产生，它就会被另一种酶捕获，接着被一种抗氧化剂分解成无害物质。但这种抗氧化剂恰好也遵循昼夜节律。当摄入对乙酰氨基酚时，如果细胞色素P450酶在场，又没有足够多的抗氧化剂，毒药就会累积，导致危险发生。对小鼠来说，晚上是危险时间。对人类来说，如果人体遵从一样的生物学原理，危险时间就是早上。
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有趣的是，摧毁生物钟就能消除早上和晚上的致命区别。达尔曼说：“我们证明了，如果关闭肝脏的‘生物钟’，这种节律就会消失。在这些无时钟的细胞里面，基因的表达更加混乱，就像是鲁布·戈德堡机械的所有部件同时在运转。如果基因表达长时间这么混乱，动物恐怕不会活太久。但是，小鼠实验确实证明了生物钟是药物作用的关键。”
如果基因组中有这么多的基因只在一天当中的特定时间合成蛋白质，并且药物又与这些蛋白质相互作用，那么用药时间很可能会影响更多药物，而不只是对乙酰氨基酚这一种。2014年，霍格奈实和同事在一篇论文中指出，在美国每100种最常用的药物中，有56种药物作用的蛋白质属于节律表达。在这些药物当中，又有一半的药物在人体内的留存时间短于6小时，意味着给药时间很可能会对它们的药性产生影响。举例来说，用于预防心脏病发作的阿司匹林在人体内的半衰期很短。霍格奈实的研究显示，阿司匹林针对的酶在心脏、肺和肾脏组织中都属于昼夜周期表达。这或许能解释2005年一项针对高血压患者的试验结果，即睡前服用阿司匹林能降低血压，而清晨服用则会使血压稍微升高。2014年，一项更小规模的随机人类研究表明，睡前服用阿司匹林会导致某种血细胞活动减少，从而引发血栓。早上服用阿司匹林则不会。
除了探索昼夜节律对常用药物的影响之外，现在很多研究人员对所谓的时间疗法也很感兴趣。时间疗法是指寻找治疗的最佳时机，以达到最大程度的安全和疗效。他们关注的是一类特别危险的药物，即用于治疗癌症的药物。在一些患者身上，化疗药物可能会产生某些副作用，甚至造成永久性伤害。与对乙酰氨基酚相似，化疗药物也会与具有昼夜节律的肝酶发生相互作用，因此它们的疗效有时似乎取决于进行化疗的时间。几十年前，哈伯格和同事发现，患癌小鼠的生与死最终取决于它们接受药物的时间。之后不久，美国明尼苏达大学的杰曼·康尼森（Germaine Cornelissen）也加入进来，和哈伯格一起工作。
英国华威大学的时间生物学家、肿瘤内科医生弗朗西斯·莱维（Francis Levi）和他的合作者对时间疗法进行了20多年的严格试验。在一项具有里程碑意义的研究中，莱维和同事研究了93例结肠癌患者，观察他们在特定时间吃药后的反应。在人类细胞中，二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase enzyme）负责安全地分解化疗药物氟尿嘧啶（fluorouracil）。在午夜时分，这种酶的水平会快速增加40%。研究人员推断，如果病人在此时服药，副作用就会不那么痛苦而危险。事实上，科学家确实发现，在这个时间段服药后，粘膜炎症的发病率降低到了以前的1/5，因副作用而住院的比例也降低到以前的1/3。
在另一项试验中，研究团队发现，接受时间疗法后，患有结肠直肠癌的男性的存活时间变长了，但女性却没有。“（这一发现）并不意味着女性无法从时间疗法中获益，”莱维表示：“只是女性体内的时钟和男性有所不同。”对治疗结肠直肠癌的这种药物来说，女性体内的时钟蛋白的循环周期和男性差异很大，因此两者的最佳治疗时间差了几个小时。莱维与他的合作者和一家生物医学设备公司合作，开发出一种泵，即使在医生或病人睡觉时，它也能在预设的时间点给药。
但是，既然这些数据都发表了几十年了，为什么时间疗法还没有获得更广泛的应用？首先，不是所有的试验都能证明时间的影响。这时候，很难说是因为实验人员观察的时间点不够多，还是因为其他变量，或者干脆说给药时间根本没什么影响。另一方面，在莱维和其他先驱研究这一问题时，对于生物钟如何运作，对服药究竟有什么影响，人们并不清楚。
最近，一些新发现或许可以提高时间疗法的可信度。今年3月份，中国和美国的研究人员概述了生物钟在32种不同的癌症中的作用方式。在近期发表的另一篇论文中，霍格奈实和同事发现，在适当的时间给予小鼠化疗药物，让酶能够清除危险的副产物，药物的毒性就会减半。
与此同时，越来越多的证据证明，时间疗法也能用于包括炎症和自身免疫疾病（如类风湿性关节炎）的治疗当中。长久以来，患有类风湿性关节炎的患者会在早上抱怨关节肿胀、酸痛。
英国曼切斯特大学的朱莉·吉布斯（Julie Gibbs）致力于研究这一现象，她说：“现在我们知道，正是生物钟在那时引起了关节发炎。”她还表示，在另一组临床试验中，在患者醒前释放药物的时间疗法取得了巨大成功。即使是血脑屏障，它的通过性也会在某些时候更好一些。不久前，宾夕法尼亚大学的阿米塔·西格尔（Amita Sehgal）实验室报告称，在果蝇实验中，抗癫痫药物在夜间最为有效，因为从大脑中移除药物的分子泵呈现出周期性表达。
得益于数量越来越多的生物钟研究论文，这个领域的研究不再需要反复试错。“在过去四十年里，许多发现基本上都是机缘巧合，”霍格奈实说，“现在，我们可以制定符合事实原则、基于机理的策略。”也就是说，研究人员可以根据身体的时间表，来制定相应的研究计划。
然而至少到目前为止，制药公司和临床医生对时间疗法的回应并不像科学家那么热情。在动物身上发现分子机理后，进行人类临床试验总是进展缓慢。另外，医学院通常不教授时间生物学，这意味着那些有可能在实践中合理运用这方面知识的人对此却知之甚少。从制药公司的角度看来，控制给药时间成本高昂。想想看，单是为了查看早晚效果是否不同，他们就得做两次试验，更何况中间还有那么多时间点。
更为复杂的是，有证据表明，最佳给药时间可能还有显著的个体差异。虽然我们大致都遵照相同的时间表，但有些人快一点，有些人慢一点。康尼森和她在日本的同事发现，在高血压人群中，个性化的昼夜节律监测能为每个人确定不同的最佳治疗时间。莱维的癌症研究也发现，研究患者的个人昼夜节律非常重要。只不过，这种水平上的细节似乎让人感到力不从心。
制药公司已经吃过生物钟的苦头了。在20世纪80年代，一家法国制药公司试图通过引入缓释剂来降低一种消炎药——吲哚美辛（indomethacin）的副作用（引发胃部问题）。然而，这个尝试却事与愿违。莱维回忆说：“那真是一场灾难。”尽管制药公司尽力挽救，但严重副作用的发生率丝毫不减。在制药公司的请求下，莱维对500名患者进行了一项试验。他发现，这种药物在早上的毒性最大（可能与肝酶的节律表达有关），正好与新配方的服用时间重合。如果在药物投放市场之前，制药公司检查出这些影响，就有可能避免严重后果，甚至还能提高药效。
事实上，对制药公司来说，个体差异可能不仅不是一个麻烦，还是一个机会。个性化医疗，即针对每个患者设计治疗方案正日趋流行，而将生物钟纳入其中正是目标之一。如果有人能为某个特定人群制定最佳治疗时间，或采用特殊配方使其在最佳时间发挥作用，制药公司肯定乐见其成。在另一方面，获取某个人的生物钟信息也越发容易， 简单、无创的测试就能做到。举例来说，霍格奈实正在研究的一种检测方法，只需用棉签擦拭患者皮肤获得细胞即可。
会不会有一天，我们能够像知道自己的血型那样清楚自己的生物钟信息？以后会不会有一张个性化化时间卡片，告诉我们什么时候吃药？每个人的回答都不一样，但席布勒说：“我真的觉得会实现。”
倘若我们能够穿越时空，回到中世纪的那个修道院里，现代肺病专家就可以告诉患有哮喘的修道士，哮喘之所以常在凌晨发作，原因之一可能就是在那时，一些有着昼夜节律的激素水平飙升，缩小了肺部通道。我们还可以告诉修道士，使用一种叫做茶碱（theophylline）的药物可以减少这些情况。今天，人们在睡前服用这种药物胶囊。随着药物随时间溶解，几个小时之后，当身体最需要它的时候，它就已经存在于血液之中了。今天距离塞奥雷利安努斯写下哮喘常在夜间发作已经1500多年了，我们找到了一些与时间和生理有关的答案，但也找到了更多需要解答的谜团。
撰文 | 薇罗尼卡·格林伍德（Veronique Greenwood）
翻译 | 刘彬
狗仔卡
发表于 2018-7-29 08:42 AM
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