给“健康人”吃药

源济

给“健康人”吃药 

原创 2017-04-06 郭丝露 南方周末

▲山东威海市文登开发区小学，医护人员为学生进行结核病筛查。（东方IC/图）

全文共4408字，阅读大约需要9分钟。

• “活动性结核只是冰山露出水面的部分，潜伏感染是水面下真正的大冰山。”

• 结核病现有治疗和预防手段的持续匮乏，使推进预防性治疗成为不得不做的选择。

• 发病机理不明、治疗时间长导致的接受率低，服药导致的肝毒性副作用，是推广预防性治疗的难题。

本文首发于南方周末

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谭凤英家的早晨，伴着一阵浑浊的咳嗽开始。有几年，上午刚过，地板上就铺满了手掌大小、花花绿绿的书页，书页上是混合着鲜血的浓痰。

婆婆去世前咳了一年血，谭凤英就坐在旁边撕了一年课本。儿子小学没读完，婆婆先走了。

那是谭凤英嫁到河南省中牟县闫堂村的第八年。夺走她婆婆生命的是“痨病”——肺结核。时至今日，结核病仍是全球十大死因之一，而中国一直是全球22个结核病高负担国家之一，患者数量仅次于印度。

此后几年间，谭凤英的丈夫和侄子也相继发病，几次病危。四十年后，69岁、身体硬朗的谭凤英选择主动服药，“预防性治疗”隐藏在自己身体里的结核菌。

作为活动性结核病病人的近亲属，谭凤英被确诊为潜伏感染者。为她提供检测和治疗的，是中国“十二五”规划的结核项目之一，《结核分歧杆菌潜伏感染人群的干预研究》。

“以前多是听别人的，现在终于可以上去分享中国的成果了。”2017年3月24日下午，该项目负责人、中国医学科学院病原生物研究所研究员高磊，在第六届国际防痨和肺部联盟亚太地区大会上就项目发表专门演讲后说。

高磊的研究，是在为我国正式实施预防性治疗铺路。此前团队已选取甘肃、河南、湖南、江苏的四个农村，和深圳市某区一起，进行中国有史以来范围最大、检测技术最先进的潜伏感染流行病学调查。

由于结核病现有治疗和预防手段的持续匮乏，作为辅助方法，预防性治疗正得到前所未有的重视。2017年3月初，中国疾病预防控制中心组织行业内顶级专家，开了一次专门针对预防性治疗的研讨会——这是行业内头一遭。

中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心主任王黎霞告诉南方周末记者，预防性治疗是中国结核病防治工作下一个值得探索的方向，“‘十四五’希望能正式上升为国家策略”。

争议仍存。肝毒性副作用、真实数据的匮乏和反复感染等问题，让预防性治疗的推进困扰重重。

复旦大学基础医学院教授高谦长期从事结核病传播方面的研究，在他看来，按中国现在肺结核防控现状，预防性治疗“应该是10到20年之后的事”。

1

消灭“隐藏杀手”

在上述的亚太地区大会上，高磊介绍了自己的研究成果——这是中国第一次在这个会议上，介绍结核潜伏感染预防性治疗的科研进展。此前，我国的治疗方案都来自国外经验。“中国在这个领域，我们直接跳过了科研直接进入到了治疗阶段。”

这种有着超过5000年历史的细菌，潜伏期长达数十年，即便治愈，身体仍会有病菌残余，蛰伏，随时乘虚而入——这些表面看来毫无症状，但身体中“藏”有结核菌的情况，被称作“潜伏感染”。

世卫组织（WHO）数据显示，全球大约三分之一的人都曾感染结核菌，只有少数人在感染后4-6周发病，剩下人群中，5%可能在两年内发病，此后每年大约会有0.1%发病——也就是说，5%-10%的感染人群可能在一生中某个阶段发生活动性肺结核。

但那些不发病的“隐藏杀手”，依然可怕。“活动性结核只是冰山露出水面的部分，潜伏感染是留在水面下的真正大冰山，那是一个潜在患者库。”高磊说。对于正常人，水面下仿佛藏着一个个没有引爆的炸弹——每一个潜伏感染者都是一个潜在感染源。

2014年，WHO首次发布《结核潜伏感染管理指南》（以下简称《指南》），对于预防性治疗的干预人群、治疗方案等进行具体指导。

《指南》列出了包括肺结核密切接触者、HIV感染者、接受抗肿瘤坏死因子治疗、透析、准备器官移植和矽肺患者等六种推荐干预人群，此外还对用药方式给出了具体指导。

我国《结核病防治管理办法》中，提到要对传染性肺结核患者的密切接触者进行医学观察，必要时经本人同意后对其实施预防性治疗。

《学校结核病防控工作规范（试行）》中也提到，对筛查发现单纯PPD强阳性、胸部X光正常的密切接触者，在知情、自愿的基础上可进行预防性治疗。

但因为缺乏具体操作指引，实操中，真正接受预防性治疗的人少之又少。

高磊说，指南中的规定并不完全适用于中国，“亚洲人对药物代谢特征和欧美国家不同，我们用的又是国产药，加上中国是结核高负担国家，需要相当大的公共卫生资源提供支撑。”

他的团队正在寻找适合中国的干预方案。

高磊的团队尝试将WHO指南上建议六个月的服药期缩短到三个月——在中国农村，让“健康”人坚持三个月服药已属不易。

2

不得不做的选择

五年前，听到“预防性治疗”，专家们的反应是“拍桌子”反对。

2012年高磊曾被派参加一个结核病专家研讨会，会上，当有专家提到在中国实施预防性治疗的可行性时，遭到大部分专家反对：“搞预防性治疗为时尚早。”

五年后，业界对预防性治疗的态度发生了一些变化。

变化首先来自WHO防治结核的新目标。2016年，WHO提出要在2035年结束结核病流行（将发病率控制在10/10万以内），到2050年彻底消除结核病（发病率低于1/10万）——2016年中国的发病率是73/10万。

想要达到WHO要求，2025年开始，中国的结核发病率必须有每年17%的下降。然而，2000年以来，中国每年下降率一直稳定在1.5%——二者差距悬殊。

“潜伏感染，就是将防控肺结核的工作从发病病人再往前推一步。”王黎霞说。

高磊的研究进入国家“十二五”重大专项，正是“政府推动预防性治疗”的证明。

2016年7月，“十二五”重大专项的汇报展会上，七分钟的视频，高磊的结核病项目排在艾滋病后，分到约两分钟。据说，中央领导来参观时，都看到了这段视频。

但2017年3月初，在国家疾控中心第一次组织的预防性治疗研讨会上，大家依然犹疑不决。“做预防体系肯定是好事，但具体到预防性治疗，会上还是有不同的说法。”参会的中华医学会结核病分会副主任委员、原广州市胸科医院院长谭守勇回忆。

除了达成WHO目标、进一步降低发病率之外，结核病现有治疗和预防手段的持续匮乏，使推进预防性治疗成为不得不做的选择。

最年轻的抗结核菌药物利福平研发于1963年，已54岁。北京胸科医院副院长李亮曾将之比喻为“用小米加步枪，和一个进化了几千年的敌人打仗”。

“好几年了，没有一个结核病的药进入三期临床。”高磊说。

而在中国被广泛接种的结核活菌苗——它更为人熟知的名字是卡介苗——面世已超过100年。即便卡介苗的接种风险被不断提及，一个世纪以来，关于结核病疫苗的研发仍只闻其声。

一个重要的原因是西方发达国家对于结核病科研项目的缺失——发达国家肺结核发病率持续走低，没有研发动力，发展中国家只能被牵着鼻子走。

凯杰生物高级官员L·Masae Kawamura曾任美国旧金山市结核病控制预防中心主任长达15年。她承认，在西方发达国家，与结核病科研相关的经费已被忽视：“西方国家的大部分人认为结核病被消灭了，即便它能够通过空气传播给所有人。”

“最大的革命性消灭结核的应该是疫苗，但疫苗一时半会突破不了的情况下，预防性治疗是一种辅助方法。”王黎霞说。

3

“风险与收益”

参加科研项目后，面对村里人“没生病为啥老吃药”的疑惑，谭凤英总是字正腔圆地回答：“防治肺结核！”

“我们没有病，我们是在预防，你理解得特别对。”高磊对谭凤英说。然而，对谭凤英来说，预防性治疗，究竟“是好是坏”仍很难说。

“潜伏感染到底要不要治疗，这是一个很有意思的问题。”上海市肺科医院结核病临床研究中心主任肖和平说，“感染了不一定发病，发病以后也不一定要治疗。没病你还要我吃药，一吃吃几个月，人们可能有抵触情绪。”肖和平告诉南方周末记者，部分潜伏感染者的机体能自动清除病菌，更多人潜伏感染的状况可持续数年甚至一辈子也不会发病。结核潜伏感染者发生结核病的概率大约为5%～10%。

发病机理不明、治疗时间长导致的接受率低，是推广预防性治疗需要面对的第一个难题。

但各地对究竟“怎么做”，至今仍无定论。2016年启动的结核病防治综合模式试点，要求每个省必须找一个县做预防性治疗。王黎霞说，疾控对预防性治疗试点的指南已经讨论很久，但“还在论证”，并未下发给各地。

她坦言，对开展预防性治疗的决策要“慎重”：“预防性治疗有点像疫苗接种，需要不停地权衡。吃药究竟值不值？万一个别出问题怎么办？”

肝毒性反应为主的副反应，是预防性治疗遇到的第二个难题。

上世纪80年代，因药物引起的肝毒性，干预研究曾遇到阻力。

在香港地区已明确规定不对65岁以上的老人进行预防性治疗。香港卫生防护中心公共卫生服务处主任梁子超告诉南方周末记者，这是因为治疗药物副作用强，风险和收益不成比例。

按照我国规定，对学校疫情应该开展预防性治疗。谭守勇说，部分中学老师和家长都因为害怕副作用拒绝吃药：“他们担心副作用影响其学习。”

“不吃只有1%的可能发病；吃药，会有很确定的副作用。你会为了那1%的几率吃药吗？”高谦反问。

“风险与收益”“成本与效益”，是预防性治疗争议所在。

2016年，高谦在翻阅国内关于预防性治疗的所有科研项目——这些项目大多针对在校学生——后得出结论，平均对101-152名受试者进行预防性治疗才能预防1例活动性结核病。

2017年起，韩国正式开始对所有15周岁到40周岁的韩国居民进行全民筛查。但中国、日本都无此计划——他们更愿意将关注点放在WHO《指南》所划出的重点关注人群。

“政府需要将钱用在刀刃上，结核病防治必然有成本效益的问题介入。”WHO西太平洋地区结核病防治官员锦织信幸说。

“以中国为例，为了预防5%-10%的结核潜伏感染者，让大约5.5亿感染者服用抗结核药物，不知是否合适。”肖和平说，政策实施前，拿到可靠的成本效益数据很有必要。

4

真实数据匮乏

根据WHO《指南》，只有发病率低于100/10万的国家和地区，才适用预防性治疗。2016年，官方数字显示中国结核病发病率是67/10万，符合WHO标准。

但中国医学科学院病原生物学研究所所长金奇解释，各医院和疾控系统报告的发病数量中，并不包括没有到医院就诊，或者疾控系统没有发现的病患：“我国实际的发病率应该大于报告发病率。”

谭守勇告诉南方周末记者，对于中国上报的病例数，WHO也曾有过质疑：“如果不积极发现结核菌阳性案例，我们数据很快就下来了。”

“这是因为有医疗卫生机构，没有按照国家的相关规定登记和报告新发结核病病例。”肖和平说。

“十二五”期间，中国提出逐步建立疾控机构、结核定点医院、基层医疗卫生机构“三位一体”的结核防治服务网络，将原本由疾控系统负责的结核病防治责任，转移一部分到医院。

但实际操作中，各地“三位一体”改革程度不同、情况不一，医院和疾控掌握数据重复和出入的情况时有发生。

谭守勇告诉南方周末记者，“三位一体”改革导致结核病——特别是流动人口结核病——的数据来源有多个渠道：“这样的数据很难评估。”

加之我国各地情况差异，在一些地区，结核病的发病率很可能已超出WHO认为适用于预防性治疗的范畴。

更尴尬的是，在这些感染几率较高的地区，开展预防性治疗没有任何意义——即使经过治疗，停药一年后，若身边有感染源一样会被再次感染。

“吃了药能保证不得肺结核吗？不能。”王黎霞解释。这也正是有关部门迟迟无法决策的原因之一。

家中有结核病人多年，谭凤英并未采取什么特殊措施，至多是在家人吐满血的地上洒些酒精：“压压味儿、消消毒”——中国农村像谭凤英这样的人还有很多。

而在日本，对每个结核病人的住所和工作单位进行消毒，也是肺结核防控的系统工作之一。谭守勇说，“疾控部门应该主动出击，对患者家庭及工作场所做跟踪调查。”

“不能再有了需要才开始科研，”高磊说，“一旦‘十四五’、‘十五五’把预防性治疗提升为国家策略，科学界要立即给出具体方案。”