胰岛素，从“纯天然”到“转基因”

源济

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胰岛素的发现，是人类在糖尿病治疗领域取得的突破性进展。

在此之前，糖尿病还是一种不治之症，正不由分说地剥夺着患者的健康与生命。除了主张严格限食，医生对此束手无策，不少患者甚至死于限食带来的严重营养不良。

一、“纯天然”：动物胰岛素

转机发生在 1921 年，加拿大医生 Banting 和他的助手 Best 从狗的胰腺中提取胰岛素，次年成功应用于糖尿病患者，取得“肉白骨、起死人”般的神奇疗效，整个医学界为之轰动。

1923 年，Banting 被授予诺贝尔生理学或医学奖，从发明到获奖，时间不到两年，创造了诺奖史上“前无古人、后无来者”的最短记录。

当时，胰岛素都是从猪、牛等家畜的胰腺中提取而得，可谓“纯天然绿色药物”。

但是，每吨动物胰腺中能提取的胰岛素不到 5 克，产量太低，价格昂贵，远不能满足广大糖尿病患者的用药需求。

另外，与人胰岛素相比，动物胰岛素在氨基酸组成和结构上存在细微差别。作为一种外来异体物质，会受到人体免疫系统的排斥，造成药物抵抗、效价降低。

再加之提纯工艺水平有限，难免掺入杂质，可能导致部分患者出现过敏反应，甚至引起动物传媒感染。

二、“转基因”：生物合成人胰岛素

如何得到与人类自身一致的人胰岛素？如何批量、廉价的生产胰岛素？为了解决这些难题，科学家一直进行着不懈努力。

1955 年，美国化学家 Sange 通过“敲碎”胰岛素、并对“碎片”进行分析和鉴定，终于搞清楚胰岛素的氨基酸排列顺序，他也因此获得 1958 年度的诺贝尔化学奖。

1965 年，中国科学家在世界上首次合成了具有生物活性的牛胰岛素，开启了人工合成胰岛素的新纪元。

到了上世纪 80 年代初，丹麦、德国等国的药企已开始市场化批量生产人胰岛素。

但是，这种通过化学合成法得到的人胰岛素，由于成本很高，药源依然匮乏，价格仍居高不下。直到上世纪 80 年代基因重组技术的成熟，难题这才得到圆满解决。

办法就是“转基因”。

将人类胰岛素基因植入到细菌的基因中，如大肠杆菌或酵母菌，然后大量繁殖细菌，收集细菌所分泌的“人胰岛素”。

由于细菌的繁殖呈指数级增长，一个转基因细菌在短短几小时后就能产生上百万的后代，这意味着人们能够以很低的成本获得几乎无限量的人胰岛素。

三、“再加工”：人胰岛素类似物

胰岛素合成方式上的重大飞跃，惠及了数以亿计的糖尿病患者。而且，科技的发展从未停下脚步。

上世纪末，科学家通过改变人胰岛素的氨基酸序列和结构，研制出能更好模仿人体生理胰岛素分泌特点的“胰岛素类似物”，这也被称为继动物胰岛素、生物合成人胰岛素之后的“第三代胰岛素”。

也许有人会觉得奇怪，为什么对人类自己的胰岛素还要进行再加工？胰岛素类似物怎么会比我们的“原装”胰岛素更适应人？

这要从胰岛素的分泌模式说起。

1. 超短效胰岛素

生理状态下，为了应对进餐后的血糖升高，人体的胰腺会立刻分泌胰岛素进入血液，即时发挥降糖作用。而皮下注射胰岛素与之相比，会有一个延迟的时间差。

具体说来，胰岛素经皮下注射后，开始是以六聚体的形式存在，逐渐解离为二聚体、单体，在组织间隙中扩散，最后进入血液发挥生理作用。

从注射到起效，整个过程大约需要 30 分钟。这就要求糖尿病患者在进餐前半小时提前注射胰岛素，否则，胰岛素就无法在正确时间和地点发挥降糖效应。

这就好比千辛万苦修筑防洪堤坝，而洪峰却在人们严防死守地点的上游早早到达，结果很容易造成溃坝，良田化为泽国。不仅餐后血糖明显升高，更为严重的是，在另一个时间点又会诱发低血糖的发生。

提前注射胰岛素，远不是听上去那么简单。打针之后到进餐，每次掐准 30 分钟并非易事，尤其是在焦急、繁忙状态或旅行、赴宴等外出场合。

而对于一些老年人、心不在焉或粗心的职场人，有时在进餐前甚至压根记不起自己有没有提前打过胰岛素，这给疾病控制带来严重隐患。

上世纪 90 年代，科学家们终于找到了解决办法：在保留胰岛素活性的基础上，通过改变氨基酸组成和空间结构，促进胰岛素的解聚和吸收，实现注射后快速起效。

例如，将人胰岛素的 B28 位脯氨酸和 B29 位赖氨酸调换位置，所得到的产物“赖脯胰岛素”，能够减少单体间的非极性接触，改变了人胰岛素的自发聚合特性，从而易于解离。

又如，将人胰岛素 B28 位脯氨酸由天门冬氨酸代替，得到新产物“门冬胰岛素”，能够利用电荷的排斥作用阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚集，同样起到迅速吸收的目的。

再如，将人胰岛素 B29 位赖氨酸由谷氨酸代替，得到的新产物“谷赖胰岛素”，也能诱导胰岛素单体间的静电排斥，加速吸收。

简而言之，这些新型超短效胰岛素，吸收和起效时间更快，患者不再受到“提前 30 分钟”的制约，使用胰岛素更加灵活方便，大大减少了漏用或重复用药的潜在风险。

2. 超长效胰岛素

光有超短效还不够，胰岛素类似物还有另一个完全相反的发展方向：超长效。

还是从胰岛素分泌模式说起。

我们的胰腺并非仅仅在进餐时才分泌胰岛素，而是全天候保持着脉冲式分泌的工作状态，这种持续、非进餐时的胰岛素分泌被称为基础胰岛素，对稳定血糖意义重大。

而动物或常规人胰岛素经皮下注射后，作用持续时间很短，除非使用超级武器“胰岛素泵”，否则根本无法模拟这一生理分泌特点。

早在动物胰岛素时代，科学家们就在尝试解决这个问题。

比如预先将胰岛素与鱼精蛋白结合，使其在皮下注射后缓慢分解，逐渐发挥生物效应，延长作用持续时间。但是，经过这样处理的胰岛素存在明显的药效高峰和波谷，而且生物利用度的变异较大，容易引起血糖的上下波动。

超长效胰岛素类似物的发明很好地解决了这个问题。

例如，通过甘氨酸代替人胰岛素的 A21 位门冬氨酸，并在 B 链末端增加两个精氨酸，所得到的“甘精胰岛素”，能在皮下形成细小的微沉淀，使得吸收延迟，有效作用呈平坦直线。

又如，在人胰岛素 B29 位连接了一个 14 碳游离脂肪酸，同时去掉 B30 位氨基酸，所得到的“地特胰岛素”可以和循环中的白蛋白可逆性结合，稳定发挥作用。

再如，去除人胰岛素 B30 位氨基酸，在 B29 位赖氨酸连接一个 16 碳脂肪二酸侧链，所得到的“德谷胰岛素”会在皮下形成可溶性多六聚体链，实现超长与无峰的药代动力学特点。

简单说来，就是通过对人胰岛素的加工和修饰，使其稳定、缓慢发挥作用，从而实现“打一针，管一天”的治疗效果。并且和既往的精蛋白结合胰岛素相比，具有作用时间更长、疗效更稳定的优点。

四、如何评价这三代胰岛素

胰岛素的发现和应用，肇始于“一代”动物胰岛素，而滥觞于“二代”生物合成人胰岛素。

前者横空出世，开创了糖尿病药物治疗的新时代；后者克服了前者的免疫原性、过敏性、低效价等一系列缺点，并借助基因重组技术实现巨量产能，使胰岛素的普及应用成为可能。

“三代”超短效／超长效人胰岛素类似物，更好地模拟了生理胰岛素分泌模式，使用药更加方便、安全，糖尿病患者有望实现更平稳的血糖控制、更小的低血糖风险、和更低的糖尿病并发症发生率。

目前，已罕能见到动物胰岛素的身影，它已圆满完成自己的历史使命，悄然退场。

但是，对于胰岛素类似物是否能全面取代人胰岛素，医生们却有不同的观点。

无论是从患者用药体验，还是从临床效果来看，胰岛素类似物都取得了更好的成绩。但是，决定一种“新型”药物去留的，并不仅仅看眼下疗效，仍需要更长的应用时间，和更多的用药经验总结。

例如，作为超长效胰岛素杰出代表的甘精胰岛素，就曾引发人们对其“导致肿瘤发生风险升高”的质疑，虽然这一指控已被更多调查研究所否定，但人们骨子里对新药物的担心却没那么快烟消云散。

至少在当下，生物合成人胰岛素仍拥有最为丰富的循证医学证据和临床使用经验，另外还有个突出优点：便宜。

对于已习惯提前注射、血糖控制良好的糖尿病患者，当然没有必要停止现有治疗方案，而非去换用一种昂贵得多的药物。就像没必要硬拉着一个习惯喝豆花、啃大蒜的老农，去西餐厅品咖啡、尝芝士，还美其名曰：“潮流呦”。

而对另一部分人群，比如高龄、有心血管疾病史、容易发生低血糖的患者，如果经济承受能力不成问题，选用胰岛素类似物显然更加有效、安全。

五、总结

医学问题往往并不局限于纯粹的医学范畴，“只爱尝新，一味排旧”和“衣不如新，药不如故” 是对待药物的两个极端态度。

就像在一个公司里，新人有新人的朝气，旧人有旧人的可靠，二者不可偏废，把谁放在什么样的岗位最合适，这才是管理者应有的智慧。

发自知乎专栏「张征」