《大西洋月刊》：长命百岁不是梦

源济

图为最新期《大西洋月刊》杂志封面

　　导读：《大西洋月刊》最新一期封面文章介绍了抗衰老研究的最新进展，预计到本世纪末人类预期寿命将达100岁，对社会政治、经济、文化产生深刻影响。

　　古人乃至一千年前的人寿命都很短。一般人活到40岁就算幸运，少数能够终老的人被认为得到上天的眷顾。

　　从19世纪开始，人类预期寿命较短的情况慢慢改变。自1840年以来，预期寿命每过一年增长约三个月。预期寿命为全球之冠的瑞典受到大量研究，1840年时其妇女的预期寿命为45岁，如今则为83岁。美国人预期寿命增长的趋势与之相若，20世纪初新生儿的预期寿命为47岁，如今为79岁。如果能够继续预期寿命每过一年增加三个月的趋势，那么到本世纪中叶美国人的预期寿命将达到88岁；到本世纪末则达到100岁。

　　从全球来看，预期寿命增长的趋势似乎不因任何个别事件而改变，其速度不因抗生素和疫苗普及而加快，也不因战争或疾病暴发而减少。全球预期寿命历史图就像平稳上升的扶梯，国家无论贫富，大部分时间预期寿命都保持增加的趋势；全人类正坐在“扶梯”之上前进。

　　对预期寿命空前延长的预期不以惊人的医学发现为前提——只要“扶梯”继续上升就行。如果找到抗衰老药或基因疗法，“扶梯”将加速上升。百岁老人将成为正常现象，而不再是在当地媒体引起注意的稀有现象。

　　这是空中画饼吗？在加州马林县青翠的山腰上坐落着全球首家致力于延长人类寿命的私人独立研究机构Buck Institute。自从1999年以来，很多科学家和博士后便在此研究延长有机物生命、改善其健康状况的办法。研究人员已经在实验室把蠕虫的寿命延长了五倍。多数美国人从未听说过Buck Institute，但也许有朝一日它会路人皆知的。

　　Buck Institute的事业并不孤独。密歇根大学、德克萨斯大学、加州大学旧金山分校和梅奥诊所都在研究减缓衰老的办法。2013年9月，谷歌(545.38, -1.93, -0.35%)成立抗衰老研究公司Calico。半年后生物科技企业家文特尔(Craig Venter)也成立一家创业公司寻求延缓衰老知道。20世纪90年代，文特尔引人注目地与政府实验室进行了一场人类基因组排序的竞赛。

　　要是抗衰老研究取得重大突破，美国老龄人口比例将更大。延长寿命显然是不错的，但同时还造成社会问题。政治可能会成为老人政治，他们投票给自己发放由青壮年买单的更慷慨福利。社会保险和私人养老金负担将远超目前的保险精算水平。如果预期寿命延长只是增加老人丧失劳动力的年数和要求高昂的服务，医保成本将空前膨胀，而其它社会需求则得不到满足。

　　不过人类寿命延长也许能带来幸福的结局。如果抗衰老医疗干预可增加身体合理健康的年份，生活的延续将更乐观，大部分男女能够精力充沛地活得更长，那么他们的工作时间就会更长，养老金和医保补贴不至于失控。事实上，长寿学最令人兴奋的研究工作是让晚年生机勃勃，而不是简单地增加寿命。

　　二战后的医疗研究着重具体病种：我们有心脏病实验室、肿瘤协会……。心脑血管栓塞、中风、老年痴呆等老年慢性病是美国人的主要致死病因，传统研究认为这些病起于个人，应个别治疗。但如果衰老是众多慢性病的根源而且衰老能够减缓会如何呢？那么不仅寿命而且“健康寿命”都将增长。

　　延长健康寿命的药物日益成为医疗研究人员的“圣杯”，正如几十年前疫苗和抗生素对他们的意义一样。一旦研究成功，就会出现几十年前那样引人注目的延长健康寿命药物。在此过程中，全社会或将解开一个古老的谜团：既然哺乳动物的每一个细胞都包含自己年轻健康时的DNA信息，那么我们到底为什么会衰老？

　　Buck Institute到处都是年轻研究人员，研究所以马林县伦纳德-巴克(Leonard Buck)夫妇的姓名命名。他们把自己在石油公司的股票赠给一家从事衰老研究和其它研究的基金会。Buck Institute成立时延缓衰老的医学研究被视为堂吉诃德式的空想，然而仅仅过去了15年，它就站在了生物学的潮头。

　　研究人员在一个实验室里小心修改酵母染色体。酵母是一种很有利的研究对象，因为它就在研究人员的眼前度过一生，而且1/3的基因类似人类基因。删除一些基因可杀死酵母；删除另一些基因却能延长其生命，个中原因尚不清楚——Buck Institute的研究人员正在努力探究，希望能将这一效应转到哺乳动物。这项工作很辛苦，每周至少要观察四台显微镜50个小时。

　　Buck Institute利用微型心电仪和玩具般大小的CT机检查小白鼠的内部器官，因为研究目的不仅在于延长它们的生命，而且还要让它们保持健康的时间更长，减少癌症或心脏病。研究人员主要利用小白鼠、蠕虫、苍蝇、酵母探究衰老过程，因为它们个头小容易封装观察，而且它们本身寿命不长，预期寿命的延长可迅速得到观察。Buck Institute遗传学家Simon Melov称，延长蠕虫的生命在20年前是件大事，如今哪个博士后都能做。美国国家抗衰老研究所(National Institute on Aging)资助的实验表明药物可让小白鼠的生命延长约1/4，Buck Institute的研究人员可逆转小白鼠因年龄造成的心脏功能障碍。设想一下人类寿命迅速延长1/4世界会怎样乾坤倒转。

　　Buck Institute首席执行官肯尼迪(Brian Kennedy)表示：“我们希望找到能够延长小白鼠健康生命周期的5至10种分子，然后进入人体试验阶段。” 正在Buck Institute和其它机构测试的雷帕霉素(rapamycin)似乎最接近试用阶段，有着革命性的前景。然而除了伦理上的担忧，人体试验延长生命药物代价很大，也许要耗时数十年。谷歌[微博]在此领域投入几十亿美元增加了人体试验的可能性，Calico对自己的计划三缄其口——起初同意笔者参观，后来又改口不让参观。

　　抗衰老研究并不是没有先例，一些研究还具有警示意义。20多年前，诺贝尔化学奖获得者鲍林(Linus Pauling)提出大剂量维生素C可延迟衰老，但结果证明大剂量服用具有毒性。如果服用维生素C，应遵照食品药品局的推荐剂量。

　　十年前，生物科技创业公司Sirtris设法发明具有红酒保健功能的药物。葛兰素史克(45.66, 0.04, 0.09%)数亿美元收购Sirtris，希望能够收回投资，但Sirtris的实验尚未形成实际产品。

　　大约15年前，加州大学伯克利分校著名科学家埃姆斯(Bruce Ames)表示，调节细胞线粒体的肉毒碱加上抗氧化剂可在治疗轻度老年痴呆症的同时延缓衰老。抗氧化剂遂成为保健品市场的时髦词汇，但抗氧化剂摄入过多有害健康，因为氧化为身体呼吸所必须。埃姆斯自认为发现了可安全延缓细胞衰老的化合物。他开始给自己注射肉毒碱，在伯克利大学工作到85岁，是否他本来就应如此长寿不得而知。制药公司对埃姆斯的主意没什么兴趣，因为肉毒碱能在人体内自然合成而不能申请专利，对制药巨头来说更糟糕的是肉毒碱这种物质太便宜。

　　如今实验结果显示限制小白鼠的饮食热量明显会导致长寿。到目前为止，节食可延长小型哺乳动物寿命是抗衰老研究中最强有力的发现。限制饮食似乎使小白鼠细胞进入类似休眠的状态，但人类限制饮食是否奏效还不清楚。

　　多数研究认为慢性病呈上升趋势，应予个别治疗。然而如果衰老是诸多慢性病的根源而衰老又可延缓将如何？

　　最近哈佛大学、斯坦福大学和加州大学旧金山分校相互独立的研究小组发布报告称，将年轻小白鼠的血液输入衰老小白鼠对后者有返老还童的效果。有钱老人买年轻穷人血液的想法令人毛骨悚然。这些大学的研究目的是要确定年轻血液的哪些化学成分对成熟组织有益。也许是年轻血液中的化合物激发了休眠干细胞，也许能够研制出具有这种作用的药物而不用换血。

　　Buck Institute和多家实验室一直在寻找可能存在于其它哺乳动物中的健康寿命DNA。鲸患癌症的可能性大大低于人类；北极熊摄取脂肪含量极高的食物，但并不会得动脉斑。如果理解了它们具备如此特点的生物学原因，也许就可制造出在人类产生同样效果的药物。模仿自然界的已有成果似乎比努力制造新的DNA更有前途。

　　蠕虫的daf-2和daf-16基因可发生改变，使这种无脊椎动物的生命延长到自然寿命的两倍并保持活力，这是20年前分子生物学家凯尼恩(Cynthia Kenyon)在加州大学旧金山分校做研究时发现的。凯尼恩是Calico聘请的首批科学家之一。通过操纵小白鼠的这两组基因，凯尼恩能延长它们的生命，患癌也比对照组的小白鼠少。daf-16基因与人类的foxo3基因类似，而foxo3的一种变体与长寿有关。据说制造模仿这种foxo3基因变体功能的药物是Calico的一个项目。

　　凯尼恩关于蠕虫基因的大发现早已过去，如今她还远不能证明其发现对人类有用，但她所从事的工作获得了加速发展。20年前，基因测序和类似的DNA研究极其费时。新技术和新设备改变了这一状况，比如硅谷基因测序服务公司Sequetech的广告声称从细胞培养到基因测序一天就可完成。基因信息收集的加速发展可方便地为延长健康生命的研究所用。

　　Buck Institute注意到雷帕霉素延长酵母生命的特性时仍谨慎乐观。注射雷帕霉素的实验室小白鼠比自然状态下衰老得慢，而且很多老年小白鼠看起来朝气蓬勃。雷帕霉素本是为防止器官移植排斥反应而生，但它似乎能够改变与细胞衰老有关的某些化学物质。如果结果证明雷帕霉素能使人延缓衰老，那么它将成为最伟大的适应症外用药(off-label)。但是别叫医生开雷帕霉素——基于雷帕霉素的延寿治疗能够成功也将在多年之后，其副作用尚不可知。

　　抽烟吃牛羊肉长命百岁？

　　Buck Institute的研究人员身材瘦削，美国社会中的肥胖问题在这里看不到。每个人都走楼梯，电梯仅供访客使用。他们的午餐很简单：水、一小片加了蔬菜的三明治。肯尼迪说他很少吃午餐，每周跑步30多公里。尽管肯尼迪按照当今所认为的有利于长寿的方式生活，但47岁的他眼角已现鱼尾纹。

　　除了传染性疾病，众所周知医学上的因果关系难以确定。咖啡、盐、黄油对身体有益还是有害，抑或既无益也无害？研究结果并不确定。为什么有的人得心脏病，和这些人生活习惯相同的人却没事？66年前成立的弗雷明翰心脏研究所(The Framingham Heart Study)的跟踪研究对象已到了第三代，但对于这类问题仍然不得其解。你应该注意自己的体重，多吃蔬菜少吃糖，经常锻炼，睡眠要充足。你应该这样做是因为它们都是常识，而不是因为存在它们有助于你长寿的任何确切证据。

　　一涉及到长寿问题，医疗实践中固有的不确定性进一步放大，因为也许要几十年后才能了解某一药物或调整某种生活方式可延年益寿。研究高寿老人不是一些研究人员所希望的那样有用。肯尼迪说：“研究百岁老人的生活方式真的令人困惑。与我们的设想相比，他们抽烟多、喝酒少，素食者为数不多。我们找不出他们长寿的确定原因。”

　　1958年由联邦研究人员展开且持续至今的巴尔的摩衰老跟踪研究(Baltimore Longitudinal Study of Aging)是首批大规模的老年医学研究之一。现任研究主任费鲁奇(Luigi Ferrucci)说，研究发现老年人的身心障碍通常具有可在年轻人中发现的警示迹象，这样通过早期生活方式干预便可减少晚年的慢性病发作。然而对于一些重要的问题，比如长寿主要是由基因还是由生活方式和环境造成，我们一无所知。

　　对双胞胎的研究显示，长寿大约30%来自遗传。这是让研究人员感到乐观的一个因素——如果30%的长寿是遗传的，也许实验室便可设计一种药物，使其产生长寿者DNA身体的血液化学成分。“然而当我们测序基因组时，只有1%的基因似乎与长寿有关，”费鲁奇向笔者表示。“其余99%的假定遗传效应不能解释。”

　　构成我们身体和组织的器官可能会受伤、细胞可能会失常，而细胞癌变最为突出。当损伤必须修复或必须阻止癌变组织分裂时，附近的细胞便会传输触发损伤细胞修复或杀死恶性细胞的化学信号。年轻时这一体系十分有效，但随着细胞衰老，它们开始发出虚假的积极信号。修复信号产生过多引起持续炎症，身体的修复机能减弱，从而导致心脏病、老年痴呆症、关节炎和其它因年老而产生的慢性病。如果能减缓我们自我修复能力的丧失，我们晚年的健康状况将得到改善。

　　Buck Institute研究员坎皮西(Judith Campisi)表示：“如果我们能够设法清除衰老细胞或不让它发出虚假信号，那么我们就能防止或减轻许多老年慢性病的影响。50岁后慢性病发病率急剧上升不是偶然的，这时老化细胞数量也急剧增长。如果你如很多科学家那样认为衰老是诸多慢性病的主要原因，那么了解衰老细胞的积累就十分必要。”梅奥诊所的研究人员正在研究遏制细胞衰老效应的其它物质，一些研究已证明能够延长小白鼠的健康寿命。很多老人多年来逐渐衰弱，最后生活不能治理。如果大多数老人享有合理的精力直到去世，对社会来说就像预期寿命延长一样令人激动。

　　大规模的医学研究往往针对特定疾病，比如“抗癌战争”等。一个原因是心理方面的：一位患有心脏病的富人大难不死或其父母死于心脏病，于是成立一个基金研究该问题。另一个原因是象征性的：我们往往视疾病为自然界对我们的挑战，需要一个一个克服。如果时间的流失本身就是挑战，那么对衰老问题的跨学科研究将取代一个一个疾病具体研究的方法。就在20多年前，认为衰老可已“治愈”似乎完全不可想象，但现在只不过让人略觉疯狂而已。(柠楠/编译)