《福布斯》:诺华开创癌症终极疗法

源济

图为最新期《福布斯》杂志封面

　　导读：《福布斯》最新一期封面文章称，自恐龙时代以来，生物体便受着癌症的折磨。诺华最近大手笔并购主打抗癌药业务，所开创的嵌合抗原受体T细胞疗法也许将带来革命性的突破。

　　对患急性淋巴细胞白血病(ALL)这种可怕癌症的孩子来说，85%化疗可治愈。埃米莉-怀特海德(Emily Whitehead)5岁时被诊断患上该病，第一轮化疗时便受感染，双腿几乎不保。后来疾病复发，埃米莉经治疗后再次缓解，计划骨髓移植。然而埃米莉等待骨髓移植期间白细胞又一次复发，这次再也无计可施了。

　　之前除了大胆的实验性治疗还从未对一个孩子进行这样的治疗：把6岁大的埃米莉的血抽出来，通过一台机器清除其白细胞再将血液输回体内。然后宾州大学的科学家利用修改后的艾滋病毒对这些白细胞进行基因重组，使它们具备攻击怀埃米莉细胞的功能，最后将这些白细胞输回埃米莉的血液。

　　不过这些白细胞也会攻击埃米莉的身体。几天后埃米莉发烧住院，被送进特护病房插上呼吸机。医生通知家属埃米莉活过当晚的可能性只有1/1000。然后奇迹发生了：医生给埃米莉用关节炎药物阻止免疫系统保护癌细胞。埃米莉在7岁生日那天苏醒并逐渐康复。一周后埃米莉接受骨髓检查。她的父亲汤姆永远都记得接到医生Stephan Grupp电话的那一刻：“埃米莉的骨髓正常，她的癌症没了。”

　　Grupp表示：“我从事肿瘤治疗20年，还从未见过这种情况。”埃米莉成为一种革命性新型癌症疗法的典型。全球第三大制药公司诺华在99亿美元的研发预算中将这种疗法列为重点研发对象。

　　54岁的诺华CEO江慕忠(Joseph Jimenez)说：“我告诉研发团队资源不是问题，速度才是问题。我想知道进行三期临床试验及面市需要多久。你们谈的都是等死的人。眼睁睁地看病人去世太痛苦，我们必须尽快开展工作，不要让资源成为障碍。”

　　自恐龙时代以来，生物体便受着癌症的折磨，诺华制药试验成功将成为抗癌斗争的里程碑。在能破译基因编码的功能强大的DNA测序设备的帮助下，近年来药物治疗肺癌等致命肿瘤的药物产生了惊人效果，有时能让癌细胞完全消失——尽管是暂时消失。就在去年，美国食品药品监督管理局批准了九种靶向抗癌药物。这也是一笔很大的生意。艾美仕市场研究公司(IMS Health)数据称，去年美国抗癌药物销售额910亿美元，是2003年的三倍。

　　不过宾州大学的研究堪称人类历史上的伟大进步，它是对癌症的真正治愈。患有埃米莉ALL的25位儿童和5位成人总共27位得以完全好转，即检查已未发现癌细胞。美国国家癌症研究所(NCI)专家麦考尔(Crystal Mackall)表示：“这是革命性的突破，因为即将证明经济上可行，为各种疾病的细胞和基因治疗打开了局面。”

　　仍然存在巨大障碍：诺华必须在全球进行儿童和成人临床试验，筹备一家能对病人进行个性化治疗的工厂，并研究如何限制几乎使埃米莉丧生的副作用。不过诺华预计这一切工作可在2016年前完成，届时公司将向FDA申请批准。

　　这类进展可解释江慕忠为何让制药巨头诺华以治愈癌症这一简单使命为重。虽然在580亿美元的年销售额中诺华的抗癌药物销售额已达到112亿美元，但江慕忠对抗癌药业务加倍寄予厚望。上月诺华与葛兰素史克达成200多亿美元的资产互换交易，诺华亏损的疫苗和消费产品业务作价70亿美元再加90亿美元现金收购后者的抗癌药物业务。虽然目前葛兰素史克的抗癌药业务年销售额只有16亿美元，但江慕忠称他可将三款抗癌药物卖到10亿美元。在与葛兰素史克交易的同一天诺华又将兽药业务卖给礼来。江慕忠称之为“精准并购”，即交易自己想要的业务，而不是像辉瑞那样出价1000亿美元收购阿斯利康收购竞争对手。投行杰弗瑞认为，江慕忠所谓的“反强强联合并购”将使诺华2016年销售额下降5%，但不计特别项目的每股收益将提高10%。

　　江慕忠面临着竞争，其中包括得到亚马逊CEO贝索斯支持、资金充裕的西雅图创业公司朱诺治疗公司(Juno Therapeutic)。在发展前景如此之大且触手可及的领域，竞争是必然的。“了解这一技术、能够看到其作用的任何人都相信自己在从事具有历史意义的事业，”江慕忠如是说。

　　表面上看江慕忠不可能支持各公司曾经努力研究的最具革命性的医疗突破。他是一位市场人士，2007年加入诺华之前执掌高乐士、彼得潘花生酱(Peter Pan Peanut Butter)公司和亨氏食品北美部门。在阿斯利康任董事时江慕忠对销售救人性命的产品发生兴趣。诺华延揽他管理40亿美元规模的消费产品部门，并迅速提拔掌管制药部门，然后出人意料地让他担任公司CEO。

　　江慕忠的前任魏思乐(Daniel Vasella)认为他可以率领诺华度过难关。在江慕忠的领导下，诺华因制造问题暂时关闭消费和动物保健产品工厂。通过依靠在全球排名第二的仿制药业务和眼科部门爱尔康，江慕忠使销售额和盈利保持稳定，去年分别达到580亿和90亿美元。诺华在竞争对手罗氏制药33%的股权也带来收益，其抗癌药销售额达310亿美元。江慕忠整顿了制药厂，五年来诺华的股价显著跑赢大盘(总回报率高达176%，而标普500为139%)，并大大超过美交所的制药板块指数。

　　不过江慕忠的工作并不仅仅在于拿出漂亮的数字，他还要保护一笔遗产。魏思乐引以为傲的是力排众议决定接受俄勒冈州肿瘤学家德鲁克尔(Brian Druker)的请求开发抗癌药物格列卫(Gleevec)，他甚至为此专门著述。格列卫成为一种革命性的药物，为几乎每一位患有慢性髓细胞性白血病这种罕见血癌的病人带去希望。患者需长年服用格列卫，该药非常宝贵，以至于诺华将售价从2001年的每年2.4万美元提高到现在的9万多美元。甚至最不愿花钱的保险公司也为其买单，不过有些患者可以免费获取。

　　魏思乐指出，当年营销部门认为年销售额只有4亿美元的格列卫如今已达46亿美元，而且是诺华最畅销的药物。其中的经验教训是：把心思花在销售而不是药效上对公司没有好处。“我们不让市场人员参与早期研发阶段的重要决定，”魏思乐说。“而其它公司可能会让他们研究商业机会或市场规模，我们不想那么做。”

　　格列卫实际上改变了诺华公司的总部结构。诺华总部位于瑞士巴塞尔与法德交界的莱茵河畔。单调的厂区改造为大学城的模样，有着方便人们交谈的路边咖啡馆和长凳，以及美国著名后现代建筑师盖里(Frank Gehry)设计的玻璃建筑。魏思乐将诺华研发总部搬到麻省剑桥市一座糖果厂改造而成的办公楼，与麻省理工学院仅一街之隔。

　　然而不幸的是，格列卫的专利将在2015年7月到期。近年来诺华的研发已经滞后。InnoThink咨询公司数据显示，江慕忠执掌诺华的前十年该公司共推出16种新药，在业界领先；但此后四年每年只有一种新药问世，数量仅为强生的一半。更糟糕的是，江慕忠认为诺华错过了Bristol-Myers Squibb所开创的利用免疫系统抗击肿瘤的前沿药物。江慕忠表示：“这方面我们已被业内领先公司抛下。”他担心公司的科学家太注意格列卫带来的另一个教训，即了解药物背后的生物化学机理至关重要这一教训。有时候你只需说“这个有用，我们最好也参与”，江慕忠如是总结。

　　诺华的一切随着64岁患者奥尔森(Douglas Olson)的改变而改变。奥尔森14年前就被诊断患有慢性淋巴细胞白血病，化疗对他不再起作用。如果不进行高风险的骨髓移植手术，奥尔森只有两年可活。后来他接受了诺华即将买入的那种细胞疗法。他高烧39.4度，肾脏开始衰竭，必须入院治疗。他的肾脏挺了过来，但癌细胞没有。五磅重的癌细胞从他的血液和骨髓里消失了。“我的思想发生了彻底的改变。突然之间你的体内不再有这种东西等着要你命了。”

　　奥尔森的治疗结果发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)2011年8月号。与此同时另外两名患者的治疗数据在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)发表。“我的手机开始响个不停，打电话的既有想开公司的，也有各色风险投资家，什么人都有，”宾大研究人员卡尔-琼(Carl June)说。他的团队发明了那种疗法，而三前他还筹不够研究经费。“三大制药公司也找上了门，真是不可思议，”卡尔惊叹道。

　　三家公司提出了相同的格式化融资条件：2000万美元预付款，按销售额支付专利费并给宾大一大笔钱。相比自己创办生物科技公司能得到的收益，卡尔的所得十分微薄，但他不在乎。他说自己开公司这条路太慢，请求尝试其治疗方法的患者数量已超过他的收治能力。

　　诺华全力出击。研发主管费什曼(Mark Fishman)亲自出马，他认识卡尔的上司、宾大医学院院长詹姆森(J. Larry Jameson)，两人在医学生涯早期就已经相识。这种私人关系起了作用。卡尔还认识诺华的转化医学主任韦伯(Barbara Weber)，诺华的科学家艾登伯格(Seth Ettenberg)也与其来往，两人有着共同的使命感——艾登伯格因兄弟死于白血病而投身癌症研究。和费什曼一样，卡尔常说治愈癌症是他的人生目标。但卡尔接受诺华的真正原因在于格列卫的故事：诺华已经了解血癌及有关技术突破，这就够了。

　　但商业化卡尔的灭癌细胞疗法与以往的任何药物开发计划都不同。科学家把这些灭癌细胞称为嵌合抗原受体T细胞(CART)。T细胞是免疫系统最凶猛的“猎人”。它们利用自己的受体在人体内搜索其表面存在的特定蛋白质细胞，以此锁定受感染细胞和癌细胞并消灭之。科学家在CART添加鼠源性抗体和人源化抗体的受体片段拼接而成的人造受体。人造受体的基因密码通过病毒录入T细胞的DNA，所用病毒通常为修改后的HIV病毒。受体发现癌细胞不仅会杀死它，还会开始分裂，在体内创生成灭癌大军。

　　CART疗法有其局限。“迄今为止它只适用于血癌，而且技术含量高，是定制疗法，需要大笔投资，”美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)主席休迪斯(Clifford Hudis)说，不过CART仍然令他激动不已。目前CART不仅杀灭癌细胞，还会摧毁B细胞，即白血病中发生病变的那种白细胞。患者在其余生中或将持续注射B细胞生成的丙种球蛋白。如果CART疗法得以普及，可能没有足够的丙种球蛋白供人们使用。

　　首先遇到的挑战是弄清楚如何对急性淋巴细胞白血病患者实施个性化治疗。患者的血液需要在医院过滤后送往诺华，经过处理后再送回来。如何做到这一点？幸运的是，一家名为Dendreon的生物科技公司解决了其前列腺癌药物Provenge也遇到过的这个问题。诺华则更为幸运，因为Provenge不是那么有效而以失败告终，Dendreon希望出售一家工厂。诺华4300万美元买下Dendreon的这家工厂，并留下了该厂300名员工中的100人。事实上诺华的疗法比Provenge更容易管理：T细胞可以冷藏运输，而Provenge不能。宾大负责细胞培养的研究人员莱文(Bruce Levine)说，工厂使梦想成真。“试验结果有了，技术有了。”他说，“现在只是生产问题了。”

　　获得批准不是难事。CART对所有癌症都有效吗？像格列卫这样的靶向药物对血癌的疗效优于对肺癌或乳癌等实质固态肿瘤(它们制造出墙一样的组织来保护自己)的疗效。CART可能也是如此。即便同样是治疗白血病，从埃米莉那种急性白血病到奥尔森那种慢性白血病完全治愈率也会从90%跌至50%。

　　然后是竞争的问题。诺华的合作伙伴卡尔不是唯一一个想到利用CART来对付癌症的人，只不过是公布证据证明它有效的第一人。其他人也在研究同样的方法，其中大多数人将他们的努力集中到朱诺治疗生物科技公司。

　　朱诺是西雅图弗雷德-哈钦森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)负责人科里(Larry Corey)的智慧结晶，或许可以说研究中心的工作是研究免疫系统通常如何抑制癌症。NCI前所长克劳斯纳(Richard Klausner)帮助朱诺到投资者：阿奇创投(Arch Venture Partners)、阿拉斯加永久基金(Alaska Permanent Fund)和包括贝索斯在内的其他人共投资1.75亿美元，这可能算得上生物科技领域最大的A轮融资。

　　机构和个人看好朱诺是因为：弗雷德-哈钦森癌症研究中心和其他地方的六位CART领域顶级研究人员联手打造下一代的灭癌细胞。“我们希望成为救死扶伤、市值500亿美元的公司，”阿奇创投合伙人内尔森(Robert Nelsen)说。虽然诺华收购了Dendreon旗下多家工厂中的一家，但朱诺招募了建立这些工厂的那个人——50岁的Dendreon前CEO毕晓普(Hans Bishop)。“我从未见过像这样的早期临床数据，”他说，“我在这个行业干了很多年，长期参与临床开发，我们现在看到了极其不同的景象，就像白天与黑夜的差别。”(柠楠/编译)