读者，你好。

2025年7月6日，第77期《巡山报告》又和你见面了。

这期报告的主题是CAR-T，也就是嵌合抗原受体T细胞疗法。其实我们在《巡山报告》里好几次介绍过，它是一项具有革命性的癌症免疫治疗方案 [1]。

简单来说，CAR-T是把一群特殊的免疫细胞，也就是专门负责杀伤那些出现异常的人体细胞的T淋巴细胞，从癌症患者体内提取和纯化出来，然后在体外培养，再在这些细胞内部导入一个人工设计开发的蛋白质，也就是所谓的嵌合抗原受体CAR。

CAR的设计思路是，它朝向细胞外的一侧是一个能够直接结合特定肿瘤表面蛋白的受体，朝向细胞内的一侧则是一个能够激活T细胞杀伤作用的蛋白片段。

之后，再把这些细胞重新输入患者体内，CAR-T细胞就可以根据嵌合抗原受体的指示，专门识别体内带有某种特殊标签的细胞，结合和杀伤这些细胞，起到治疗癌症的作用。

这项技术目前已经有六款药物被美国药监局批准上市，中国药监局也批准了多款CAR-T药物上市使用。这些药物主要针对的是两个B细胞表面的蛋白质标签——CD19和BCMA，因此它们也主要用来治疗和B细胞相关的几种癌症 [2]。

其实说得更直白一点，这些CAR-T细胞并没有能力专门识别那些癌变的B细胞，而是把所有携带CD19和BCMA蛋白质标签的B细胞一股脑杀伤，包括那些没有癌变的正常B细胞。但这并不会构成太大的麻烦，如果患者血细胞数量因此变得比较低，可以很方便的通过输血进行补救。

不过CAR-T疗法还是存在不少现实的挑战，我们之前在《巡山报告》里也做过一些讨论。其中一个特别大的麻烦就是：

CAR-T疗法本质上是一种完全个人定制的药物，针对每一位患者，都需要从他体内提取T细胞，加以改造再回输，同时密切监控回输之后的患者反应。因为来自A人体的T细胞无法直接输入B人体，否则会引起严重的排异反应，只能自己的细胞自己用。这样一来，CAR-T药物的生产成本和使用成本都非常高昂，在美国市场经常需要30-50万美元，国内也需要100万人民币以上 [3]。

这期巡山里我要介绍的两项新研究，为解决这些挑战提供了思路和行动方案。

第一个思路是“体内CAR-T”。

简单来说就是，绕过从患者体内提取T细胞这个步骤，直接改造患者体内的T细胞，把它变成CAR-T，起到治疗疾病的作用。

2025年6月，美国Capstan公司和宾州大学的科学家们合作，在《科学》杂志发表了一篇论文，介绍了他们开发的体内CAR-T技术，用于治疗肿瘤和自身免疫疾病 [4]。

他们的技术路线，其实和我们通过新冠疫情而熟知的mRNA疫苗很像：

把一段RNA分子包裹在由脂质分子形成的中空纳米颗粒当中，再把这些纳米颗粒注射进入人体。在人体中，这些纳米颗粒能够被人体细胞吸收吞噬，中间携带的RNA分子也随之进入人体细胞。

随后，这些RNA分子在人体细胞中能够依据自身的碱基序列，指导特定蛋白质的合成。比如新冠mRNA疫苗的RNA分子生产的就是新冠病毒的刺突蛋白，能够引起人体对新冠病毒的免疫反应 [5]。而如果使用一段RNA，它的碱基序列对应的是针对CD19的CAR，那么当这段RNA被投送到人体T细胞内部，自然就可以指导T细胞生产CD19 CAR，从而把这些T细胞在人体内改造成专门识别B细胞的CAR-T细胞。

当然，这仅仅是理论上的可能，具体实现还需要不少巧妙的技术改造。

比如，新冠mRNA疫苗里面的脂质纳米颗粒是没有什么细胞类型的选择性的。如果静脉注射进入人体，它们当中的绝大多数都会被负责排毒的肝脏过滤和分解，根本无法触达免疫细胞。

针对这个问题，研究者对纳米颗粒使用的脂质分子成分进行了精细改造，让它们更容易结合和进入免疫细胞。这样一来，纳米颗粒被肝脏“截胡”的比例就大大降低。这还没完，研究者们还在纳米颗粒的外面，连接了一个专门识别杀伤性T淋巴细胞的抗体分子，进一步提高了这些纳米颗粒进入T淋巴细胞的概率。

研究者证明，经过改造后的这种纳米颗粒，确实能够高效在体内改造T细胞，并且能够在几个小时内的时间里几乎彻底杀伤小鼠体内的B细胞。如果给小鼠人为移植白血病细胞，也就是癌化的B细胞，这种纳米颗粒也能够快速清除癌细胞，并且持续起码2周时间，有希望实现白血病的彻底治愈。

研究者们还在更接近人体情况的猴子模型中尝试了类似的思路，也进一步确认这种“体内CAR-T”思路能够有效和持久的杀伤B细胞。

这里说的还是体内CAR-T对B细胞癌症的作用。但人们同时也知道，B细胞还广泛的参与许多自身免疫疾病的发生，比如著名的红斑狼疮。

红斑狼疮发病的具体诱因至今未知，但它的病理特征还是很明显的，就是患者体内出现了大量的攻击自身组织的所谓“自身抗体”分子 [6]。而抗体分子恰恰也是由B细胞生产和分泌的。因此，能够深度杀伤B细胞肿瘤的CAR-T药物，自然也有能力通过杀伤B细胞，治疗自身免疫疾病。这方面，也已经有不少成功的尝试，我们在第71期《巡山报告》里已经做过一些介绍。

既然如此，那么“体内CAR-T”这个技术路线，自然也应该有能力治疗像红斑狼疮这样的自身免疫疾病。研究者们也利用自身免疫疾病患者的细胞做了初步的探索，确实发现有不错的效果。

请注意，相比高度定制化的传统CAR-T疗法，“体内CAR-T”这个技术路线从设计上就是有普适性的、非定制化的。我们只需要生产一批编码CD19 CAR的RNA分子，把它们包裹在经过改造的脂质纳米颗粒内部，就获得了一大批“体内CAR-T”药物，可以用来治疗许许多多的B细胞癌症和自身免疫疾病患者。

有意思的是，就在Capstan公司发表这篇论文的同时，这家公司也启动了针对自身免疫疾病的1期临床试验。更有意思的是，就在刚刚过去的6月底，美国医药巨头艾伯维以21亿美金的价格收购了Capstan公司 [7]。

这背后的意味不言而喻：“体内CAR-T”疗法能把一种价格昂贵的、高度定制的、流程繁琐的活细胞药物，变成能方便的给万千患者使用的通用药物，也许它就是未来B细胞肿瘤和自身免疫疾病治疗的终局解决方案。

第二个思路是“CAR-NK”。

简单来说就是，药物改造的对象不再是T淋巴细胞，而是另一种有细胞杀伤功能的免疫细胞——NK细胞。相比T细胞，NK细胞引起的排异反应相对比较微弱，来自人体A的NK细胞能够用于人体BCDEF，这样当然能大大降低活细胞药物的生产和使用成本。

这里简单对NK细胞做个介绍。

NK细胞的全称是“自然杀伤细胞”（Natural Killer），它是动物先天免疫系统的核心组分。虽然都是人体免疫系统的一部分，但它和我们刚刚介绍的T细胞、B细胞不同。

T细胞、B细胞发挥作用，需要一套精确的靶向系统。比如，B细胞会生产和分泌精确识别敌人的抗体，往往需要先识别和学习一次敌人的模样，这也是疫苗能发挥作用的基础。

而NK细胞的攻击能力，则不需要提前识别和训练，能够无差别的杀伤异常人体细胞，比如癌细胞和被病原体感染的人体细胞。

但NK细胞也有它自身的缺陷，比如在人体中扩增繁殖的能力比较弱，杀伤能力不如T细胞和B细胞，等等。因此，起码在过去这些年，人们试图利用NK细胞杀伤肿瘤的效果只能说是差强人意，毕竟肿瘤细胞有着惊人的繁殖和变异能力 [8]。

但如果说到自身免疫疾病，那NK细胞可能还是有自己的用武之地的。毕竟引发自身免疫疾病的B细胞，本身仍然还是正常细胞，生命力没有癌细胞那么强悍，因此杀伤能力弱一点的NK细胞也许仍然能起作用。而且，因为杀伤能力弱，也许副作用反而相应的会温和一些。

就在2025年6月，上海长征医院的医生们与杭州启函生物的科学家们合作，在《细胞》杂志发表了一项临床研究 [9]。

他们从健康人身上取得身体细胞，将它们改造成干细胞之后，又人工诱导成为NK细胞。同时，在这些细胞中引入靶向CD19和BCMA的CAR蛋白，制造出CAR-NK细胞。就像我们刚刚讨论的那样，这些CAR-NK细胞是具备通用潜力的，也许能用于许多不同的自身免疫疾病患者的治疗。

在这项研究中，研究者们把CAR-NK细胞用于治疗一位系统性硬皮病患者。这也是一种B细胞引起的自身免疫疾病。研究者们发现，在CAR-NK治疗后的六个月内，患者的临床症状和免疫指标显著改善。异常B细胞被深度清除，患者异常抗体水平下降，免疫系统经历了一次完整的重构。相应的，患者的皮肤病变也得到了显著的修复。

显然，使用排异反应较为温和的NK细胞，是另一条能够让活细胞药物摆脱深度定制化和高昂成本的技术路线。这个领域的进展，我也将持续为你关注。

以CAR-T为代表的活细胞药物，是人类制药领域的一次重大的进步。它标志着，人类用于征服疾病的工具，从简单的小分子化学物质，比如青霉素和阿司匹林，和较为复杂的蛋白质药物，比如胰岛素和PD-1抗体，进一步发展到了使用自身具有生命力的复杂细胞。

如果活细胞药物能够尽快摆脱高昂成本、复杂生产和使用流程，它的前途将会无限光明。

这就是本期的《巡山报告》。下个月6日，我继续为你巡山。

参考资料

[1]https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells
[2]https://www.ohsu.edu/knight-cancer-institute/car-t-cell-therapy-cancer
[3]https://us-uk.bookimed.com/article/car-t-cell-therapy-cost/
[4]https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads8473
[5]https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/coronavirus/in-depth/different-types-of-covid-19-vaccines
[6]https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2015.00228/full
[7]https://news.abbvie.com/2025-06-30-AbbVie-to-Acquire-Capstan-Therapeutics,-Further-Strengthening-Commitment-to-Transforming-Patient-Care-in-Immunology
[8]https://www.mdpi.com/1718-7729/28/2/105
[9]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00625-7