莫德纳背后的男人：生物技术将往何处去？

源济

莫德纳背后的男人：生物技术将往何处去？

Original 比尔·阿尔伯特 巴伦周刊  2021-10-30

我们的确进入了风险投资，但是我们唯一做的相似事情就是筹集投资基金。

不要把努巴尔·阿菲彦（Noubar Afeyan）称为风险投资家。当然，这位59岁的“风投”公司旗舰先锋（ Flagship Pioneering）创始人和首席执行官在过去几十年里帮助推出了大约70家生物技术公司，但旗舰先锋既间接支持，也同时直接执行其投资组合中公司的原创性科学研究。这些公司中最著名的公司是莫德纳 (Moderna，MRNA) ，全球最有价值的疫苗开发和生物技术公司。

这家位于马萨诸塞州坎布里奇的公司从事基因学、癌症、传染病和可持续农业领域的基础研究。阿菲彦在童年时逃离战火纷飞的贝鲁特，长大后成为麻省理工学院的第一个生物化学工程博士。

在偶然遇到惠普创始人大卫·帕卡德(David packard)之后，他把旗舰先锋公司建成了一个拥有数百名员工的生物技术大本营。阿菲彦告诉《巴伦周刊》 ，为什么他的团队对可编程药物和在病人生病之前治疗癌症等严重疾病感兴趣。以下是我们对话的编辑版本。

《巴伦周刊》：你的个人经历很有趣。

努巴尔·阿菲彦：我出生在黎巴嫩的贝鲁特，在这个非常小的国家里有一个庞大的亚美尼亚人群体。我们家族的每一代人都逃离过某个地方。我的爷爷逃离了土耳其，来到了保加利亚。当共产主义政权进入保加利亚时，我父亲逃离了那里，最后他来到了黎巴嫩，在这里他不认识任何人。

《巴伦周刊》：然后你不得不开始自己的逃离。

努巴尔·阿菲彦：1975年，我13岁的时候，内战爆发了，学校停课。我们经常跑到我们10层楼的地堡里，在离我们只有一个街区远的地方，一座建筑物被彻底夷为平地，我还记得那些瓦砾。看到这些之后，你最终会以一种有些不同的方式来思考生命和死亡。我的父亲让我们以政治难民身份来到了加拿大。

《巴伦周刊》：1983年，你进入麻省理工学院攻读生化工程博士学位。

努巴尔·阿菲彦：我是这个项目的第一个毕业生。当我还是一名研究生的时候，一次偶然的邂逅可能指引了我最终走向何方。我被派往华盛顿特区参加一个关于国际竞争力的会议。我和一位老先生一起吃午饭，我问他是做什么的。他描述了30年前，他和另一个伙伴是如何创立一家公司的。他们属于那时被称为“电子工程师”的新一代工程师，这个领域当时还没有生产出多少产品，所以他们开始制造工具。最后我问他是谁，原来他就是惠普公司的大卫 · 帕卡德。

毕业后，我创办了 PerSeptive 生物系统公司，为生物技术行业制造仪器。我是在1987年10月股市崩盘后的第二天开始工作的。当时我25岁，不知道道琼斯指数和纳斯达克指数的崩溃与创业有什么关系，但是和我谈话的风险投资家却在流血，因为他们原来的公司已经被摧毁了。那是一段令人精疲力尽的时期。我没有工作，没有收入。九个月后，我终于筹集了一点种子资金。

《巴伦周刊》：还有其他阻碍你获得资金的障碍吗？

努巴尔·阿菲彦：（风险投资）是一种白人中年男子的活动，而我不是那类人。我是个移民，不是他们想找的人。那个时候，在创业公司中获得资金有很多不公平的现象。

《巴伦周刊》：你是如何过渡到创业阶段的？

努巴尔·阿菲彦：我们在1999年创立了作为NewcoGen（New Company Generator，新公司孵化器）的旗舰先锋公司，因为我们想要创建新的公司，让它们成长并运营它们。在最初10年里，我们也对一些外部公司进行种子投资。在2008年之后，我们将重点转移到内部发明和创新上。我们的工作几乎没有外部科学家，没有企业家，没有交易流，没有尽职调查。这些都是由内部团队创造的。

我们做的所有事情也都不像风险投资，没有早期合作投资者，没有董事会成员，这些都没有。

《巴伦周刊》：所以你不是一个风险投资家？

努巴尔·阿菲彦：我们的确进入了风险投资的范畴，但是我们唯一做的相似事情就是筹集集中的投资基金，它的投资者来自10到12年期基金的有限合伙人。

我们现在是在第七期基金。它们已经从我们第一个基金的1.5亿美元增长到最近的35亿美元，但完全由我们自己内部的公司来运用这些资金。目前，我们有32家内部成立的实体——由我们自己的团队成员经营——总共雇用了大约750名员工，遍布坎布里奇市。最终，这些公司会被分拆出来，就像我们生态系统中目前的23家分拆公司，以及最近上市的13家公司。

《巴伦周刊》：在第一代生物技术诞生十多年之后，旗舰先锋才开始出现。到底有多少“低垂的果实”已经被摘下？

努巴尔·阿菲彦：这仍然是一个非常非常新的领域。我最近在《哈佛商业评论》上发表了一篇关于我们如何进行创新的论文。我们将这种概念称之为“跃升”（leaping）。

当你远离已知领域，好消息是，没有人在那里，坏消息是，你不确定你是否跃升到了一个好的位置。所以接下来是我们所说的“涌现发现”（emergent discovery），一种发现价值的进化方式。

你推断一系列事情，然后施加选择压力，让每个人都告诉你这些想法有多么愚蠢。你不断重复这个过程，直到会出现越来越多人不能告诉你这个想法有什么问题的情况。然后你走进一个实验室，看看你能不能做到。

《巴伦周刊》：比如说？

努巴尔·阿菲彦：在最近的一次探索中，我们的团队开始想知道我们体内是否有对我们有益的病毒。我们在这里创办的五家公司都研究过微生物组。我们刚刚卖出的一家公司为了避免使用抗生素，在鸡饲料中加入了微生物组产品。所以我们想，如果有微生物在我们体内繁殖，怎么可能会没有病毒呢？我们的基因组中有大量的病毒 DNA。

我们在基因组数据库中寻找不符合人类基因组的东西。每次你的基因组被测序时，都会有大量DNA 被丢弃。他们认为这是垃圾 DNA。大部分是病毒 DNA。我们对这些基因进行了测序，并发现了一个家族。

《巴伦周刊》：指环病毒（anelloviruses）？

努巴尔·阿菲彦：是的。经过三年的研究，我们的团队首次在体外制造出病毒，并将其导入人工基因载体。这可能是一种有趣的基因传递方式。基因治疗现在使用腺相关病毒（adeno-associated viruses）和慢病毒（lentiviruses），但它们会引发免疫反应，不能重复注射。我们发现的指环病毒可以被重新注射。 

《巴伦周刊》：这是你那家叫做 Ring Therapeutics的公司所做的事情。你还在绘制其他的空白区域吗？

努巴尔·阿菲彦：我们的许多项目都涉及到可编程药物(能与 DNA 交流并能做出改变的药物)。自从我在这个领域工作以来，小分子或蛋白质一直是医学的主要形式。但是它们是不可编程的，每一个都是定制的。以核酸为基础的药物，尤其是信使核糖核酸(messenger-RNA)——最早开发的药物——向我们展示了以编码为基础的分子是多么强大。

《巴伦周刊》：你创立了莫德纳公司来开发 mRNA 药物，比如新冠病毒疫苗。

努巴尔·阿菲彦：在2010年创建莫德纳公司之后，我们开始探索其他我们可能拥有同样优势的领域。我们一直在研究一个基于代码的医学平台欧米茄(Omega) ，使用的是我们所谓的表观基因程序（epigenomic programs）: 我们基因组的 DNA 上有大量注释，分子控制着它的表达。根据这个注释，一个细胞变成了一个肝细胞而不是一个肌肉细胞。它们的基因组是相同的，但是表观遗传标记告诉细胞该做什么。

这些痕迹会随着时间的推移而改变，它们参与了每一种疾病。而在癌症中，这些印记就像地狱一般。在不改变基本基因组的情况下改变标记的能力是不可能的。但是我们在七月上市的公司欧米茄治疗(Omega Therapeutics，OMGA) ，已经开发出了一种使用可编程药物的方法，我们称之为欧米茄表观基因控制器。

《巴伦周刊》：Tessera Therapeutics 公司是你们仍然保持私有的公司之一，它正致力于在基因组的精确位置插入基因。

努巴尔·阿菲彦：通过 Tessera，我们发明了一个全新的平台，我们称之为“基因书写”；在 Laronde，我们提出了“无尽的 RNA”或 eRNA。通常，信使核糖核酸在几个小时内就开始降解。我们已经展示了从一段 RNA 中持续表达一种蛋白质长达数月的能力，这在自然界中是看不到的。这是一个不会变老的模板。

《巴伦周刊》：还有什么是可编程的？

努巴尔·阿菲彦：最新的研究领域是转移RNA (tRNA) ，这是一种以前从未用作药物的分子。我们正在努力使其可编程化。当你从 DNA 转向 RNA，这个过程将 DNA 碱基核苷酸转化为信使 RNA。然后 mRNA 被细胞的核糖体吸收，核糖体将 RNA 转化为蛋白质。在核糖体内部，有一种叫做 tRNA 的 RNA。这是一种神奇的结构，一种高度结构化的分子。在转移RNA 分子的一端，它读取 mRNA 上的三个碱基并知道如何翻译它们，另一端则是氨基酸，它与核糖体连接在一起形成了蛋白质。

《巴伦周刊》：你还对其他哪些领域感兴趣？

努巴尔·阿菲彦：另一类是我们称之为超前医疗（preemptive medicine）的领域，我们已经研究了21年了。这将是未来健康的一个重要组成部分。

我们一般倾向于研究晚期疾病。大多数疾病，尤其是癌症，只有在罹患上以后才能得到治疗。而在疾病爆发之前，我们花在疫苗上的钱只有2.5% 。在两年前的新冠疫情之前，疫苗只占我们医疗保健预算的2.5% 。

我们有六个不同的项目在追求这个目标。我们有一个叫做“旗舰实验室77”的实体，它试图创造一种全球性的病原体，以抵御泛病毒（ pan-virus）的威胁ーー制造出可以同时对付所有变种的疫苗。另一个是研究在血液中检测癌症的能力，这种癌症实际上是零期癌症。

《巴伦周刊》：你是否在谈论与 Illumina 公司旗下的Grail 的血液测试癌症筛查进行竞争？

努巴尔·阿菲彦：Grail 试图做的是早期（early-stage）癌症检测。我们认为我们可以做癌症前期检测（precancer detection）。如果可以选择的话，大多数人宁愿做一个前期病人（ pre-patient），也不愿做一个疾病患者。

《巴伦周刊》：临床试验会是什么样子？

努巴尔·阿菲彦：那是我们将要搞清的事，但是人们正在因为我们还没有找到这个问题的答案而死去。现有的医疗系统告诉人们: “先开始死亡，然后我们才会处理你。”

看，我们可以确定前期糖尿病（prediabetes），所以肯定还存在其他的前期疾病。我们必须做点什么。这需要一些时间。科学家必须愿意与社会、监管机构和政府打交道。

如果你在新领域放弃了不合理的起点，那么你就被困在原地了。但是，如果你允许自己说一些不合理的话ーー即使你暂时没有关于政府监管的答案ーー那么你可能会想出一些创新。这就是我们正在努力做的。

《巴伦周刊》：谢谢你，努巴尔。

文｜比尔·阿尔伯特（Bill Alpert）

编辑｜彭韧

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《巴伦周刊》(barronschina)原创文章，英文版见2021年10月15日报道“The Man Behind Moderna on What’s Next in Biotech.”。（本文内容仅供参考，投资建议不代表《巴伦周刊》倾向；市场有风险，投资须谨慎。）

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