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这家药企的一次高调收购,导致美国数百种救命药品持续短缺

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发表于 2018-6-13 12:04 AM |显示全部楼层








这家药企的一次高调收购,导致美国数百种救命药品持续短缺

 财富中文网 财富中文网  昨天

图为辉瑞制药公司洛基山工厂的员工在监测无菌注射针剂装填线的装填过程。整个过程是全自动的,如果需要人工干预,也得由员工戴着黄色无菌手套,通过手套孔进行操作。图片来源:Courtesy of Pfizer 



药品短缺问题给美国大大小小的医院都带来了严峻的挑战,美国最大的制造公司要负一定责任。 



原文刊载于:《财富》杂志2018年6月1日刊



露丝·兰多是纽约哥伦比亚大学医学中心的妇产科麻醉师。今年2月的一天,她正在查房的时候,接到了药剂师打来的一通令人不安的电话——药剂师说,医院里的丁哌卡因马上就要用完了。丁哌卡因是一种几乎每名产妇生产时都会用到的局部麻醉剂,它起效很快,药效可以预估,一直是该医院辅助分娩时的不二之选,一般用于自然分娩中的硬膜外麻醉,或是剖腹产时的脊椎麻醉。它通过葡萄糖溶液给药,在紧急分娩时是一种极其重要的药品。 


“如果胎儿或者产妇情况不好,就必须分秒必争。”兰多表示:“目前,确实没有另一种麻醉剂的安全性和可靠性比得上丁哌卡因,所以大家才都在用它。”如果医院继续以目前的消耗速度使用丁哌卡因,那么库存的丁哌卡因最多三周内就会用完。而据这种药品的生产厂商辉瑞估计,下一批丁哌卡因估计得到6月才能上市。 


作为一名从业20多年的产科麻醉师,兰多对各种暂时性的药品短缺早已见怪不怪了,但这么严重且事先没有任何警告的缺货却还是第一次。“丁哌卡因我们已经用了几十年了,我们非常清楚它如何给药、多长时间起效,闭着眼睛都不会出错。可是一夜之间,他们却跟我说,这种药没有了。”几天内,北美地区所有医院的麻醉师们几乎都在社交媒体上讨论这个问题,很多麻醉师不得不采取了风险较高的替代方案,比如给产妇上全身麻醉。不过北美的产科已经有几十年不这么做了。 


在美国,这种短缺似乎让人难以理解,因为美国貌似是个在医疗开支上不遗余力的国家,2016年,美国的医疗支出达到了3.3万亿美元,而且美国也是在精准施药上走在最前面的国家。然而即便美国的医疗体系貌似极为强大,其漏洞却也有不少,丁哌卡因的短缺也并非孤例,反而是一种“新常态”。比如每家医院最常用的各种基本注射针剂,或多或少都处于捉襟见肘的状态。 


哥伦比亚大学医学中心妇产科麻醉师露丝·兰多,她将如何应对一种关键麻醉药品的全国性短缺?图片来源:DINA LITOVSKY FOR FORTUNE


根据最近的统计,美国各大医院短缺的常用药品有202种,很多都是极为重要的基础药品,比如肾上腺素、吗啡、无菌水等等。在飓风“玛利亚”袭击了波多黎各后,美国连生理盐水的供应量都跌到了警戒线,因为它的主要生产商没法将产品和包装从波多黎各运到美国来。另一种药品碳酸氢钠主要用于心脏手术或用于肾衰竭患者,该药品去年也遭遇了严重的短缺。(好在碳酸氢钠可以从澳大利亚进口,多少缓解了一些用药荒,不过它直到现在仍然处于短缺状态。)此外,今年严重匮乏的还有各种阿片类针剂,它们可以用来控制重伤、手术和晚期病患的疼痛,因此它本应是医院和临终关怀机构的常备药品。 


俄亥俄州代顿市的迈阿密山谷医院是美国一家顶级的创伤治疗医院,但急诊室的护士们现在经常拿不到一些急需的药物。比如由于缺乏一种叫昂丹司琼的抗恶心药物,医护人员只好拿另一种药品代替,但那种药品有比较严重的负作用,会刺激病人的血管。再比如用于治疗心动过速的地尔疏卓,由于这种药品迟迟得不到补充,医护人员只好拿另一种叫美托洛尔的药物来代替,但后者对于一些人并不安全。 


“这种情况让我晚上睡不着觉……稍有不慎,一次急救就会变成一场灾难。” 


——戴夫·哈洛:马丁医疗系统公司助理副总裁兼首席药品官 


已经在医疗行业工作38年的凯伦·皮尔森认为:“我们是在开历史的倒车。”急诊医生兰迪·马里奥特表示,每当病人对他手头上仅有的药品过敏时,他只得进一步追问他们:你是真的过敏呢,还是只是有点敏感?“这太荒唐了。”他对《财富》表示:“这种对话其实并不罕见:‘你要不就用这种药物对付一下吧?它虽然负作用很严重,但多少能缓解你的痛苦,因为今天我没有别的药物能给你了。’” 


药品短缺问题给美国大大小小的医院都带来了严峻的挑战。克里弗兰诊所(Cleveland Clinic)的资深药品短缺问题研究专家克里斯·斯奈德表示,目前的情况已经恶化到了无以复加的地步。作为美国最先进的医院之一,克里夫兰诊所每天都会遭遇药品短缺问题。美国药物安全实践研究所去年10月的一项调查显示,药品短缺使74%的医疗从业者无法为患者提供最推荐的药物,而且经常会导致延误治疗。路易斯安纳州奥克斯纳医疗系统(Ochsner Health System)的药品服务副总裁黛比·西蒙森表示:“能不能找到一种确保能治好病人的药物,已经成了我们的一大挑战。” 


这些短缺的药品有一个共同点,它们几乎都是美国最大的制药公司辉瑞生产的(辉瑞排在今年《财富》美国500强排行榜的第57名)。辉瑞也是全球最大的针剂类药品生产商。不过到5月11日,辉瑞有370种产品断货或限量供应,辉瑞表示,其中的102种可能要到2019年才会有货。 


美国为什么有这么多种针剂缺货?答案其实很简单,美国最大的针剂药品生产商不生产它们了。 


2015年2月初,当辉瑞宣布有意以170亿美元收购世界领先的无菌注射药物生产商赫士睿时,华尔街一片欢呼雀跃。这笔交易达成的非常快,辉瑞CEO伊恩·里德在12月中旬联系了赫尔睿CEO迈克·鲍尔。在6天后的会面中,里德提出愿意以30%的溢价,也就是每股82美元的价格收购赫士睿。赫士睿公司经过一番讨价还价,在1月初将收购价抬到了每股90美元。两周后,双方就签订了最终的并购协议。 


辉瑞公司在新闻通稿中明确表示,希望通过此次并购,尽快主宰通用无菌注射针剂市场。到2020年,该市场的全球销售额有望达到700亿美元。更引人注目的是,赫士睿本身就是生物仿制药市场的领先玩家。生物仿制药指的是大分子生物制剂在专利过期后的仿制药品。近几十年,这些大分子生物制剂的专利药品往往贵得令人咂舌,说是天价也不为过,仿制这些大分子生物制剂,要比仿制伟哥这种小分子药品困难得多。据辉瑞预测,过不了几年,生物仿制药市场就会扩张成一个200亿美元的大市场。而在2014年,赫士睿在通用注射针剂和生物仿制药市场的销售额总共只有30多亿美元。 


早在这次收购之前,辉瑞CEO里德就想做一笔具有转型性质的大交易。他的公司在海外坐拥海量现金,当时在可见的未来里,美国对企业税改革的可能性并不大,因此很多人都认为,里德可能是想收购一家海外商业实体,搞一个当时比较时髦的“反向避税”,也就是重新注册到一个低企业税的国家。为此,辉瑞做了一次仓促的尝试,在2014年初企图以1180亿美元恶意收购英国制药商阿斯利康,但此次尝试最终以失败告终。两年后,辉瑞又企图以1600亿美元收购总部位于爱尔兰的制药公司艾尔健,但由于美国财政部改革了反向避税规则,最终辉瑞的这次尝试也再次告吹。 


辉瑞不仅仅对躲避纳税义务感兴趣,它还想增长得更大——然后,它的最终目标是变得更小。这些年来,辉瑞曾多次谈及拆分成两个独立上市实体的想法,其中一个专门搞创新药物,另一个主要搞非专利药物、注射针剂、医疗耗材等传统业务。然而后来辉瑞却在2016年自行放弃了这个想法,这也让包括高盛分析师贾米·鲁宾在内的很多观察人士产生了辉瑞缺乏战略远见的印象。 


鲁宾对《财富》表示:“过去三四年,他们都处在比较茫然的阶段,他们在财务增长手段基本用完了,增长程度也只是平平。” 


至于辉瑞的常用药业务,其发展轨迹则更为糟糕。这个部门的运营成本比创新药部门还要高,2017年其销售额下跌了14亿美元,究其原因,应是受赫士睿业务所累。 


赫士睿的英文名字“Hospira”是一个生造词,是由“hospital“(医院)、“inspire”(灵感)和“spero“(拉丁文的“希望”)三个单词各截取一部分拼成的。但是近些年来,这家公司确貌似毫无希望可言。它原本是雅培公司生产医疗产品的部门,2004年被剥离成一家单独的公司。随着设备日益老化,这家公司基本上是在苟延残喘地混日子。不过在经济危机期间,它积极发起了一项旨在提高公司效率的“燃料工程”,2011年一次性裁掉了1400名冗员(三年后补发了6000万美元的遣散费,但如此大幅的裁员,也影响了公司的产品质量,遣散了很多宝贵的技术工人)。 


接下来发生的事情也就自然而然了,2009年至2015年间,该公司收到了8份美国食品药品监督管理局(FDA)的警告函,并有多批次的产品被召回。该公司的洛基山工厂曾被公司管理层自豪地称为“王冠上的明珠”,然后FDA的检查人员却给这颗“明珠”指出了一连串的问题,比如缺乏适当的测试和控制流程、人员培训不足、厂房与生产设备设计不佳等等。 


2011年,赫士睿迎来了新的管理层。在公司的投资者日上,公司高级运营副总裁吉姆·哈迪对观众们说道:“让我们彼此坦承直言吧,我们都知道,我们有一些问题必须要解决。” 


要解决这些问题并不容易。为了解决管理乱象,公司高层专门引进了一支团队。在他们看来,要想让洛基山工厂达到合格的水平,至少需要三年时间。有人甚至称这家工厂是“一场灾难”。由于需要测试的产品批次太多,公司只得额外租用仓库去存放它们。该公司召回的产品数量也越来越多,根据FDA的数据,从2012年到2015年,该公司总共召回了239批次的产品。它的无菌药剂里发现过各种各样的杂质,从人的头发到玻璃渣,再到“橙色不明颗粒物”无所不有。这些召回也给药品行业刊物增添了不少素材,他们也不遗余力地大肆报道该公司的每一次召回和整治行动。 


尽管如此,赫士睿公司还是觉得自己有了些进步。他们引进了人才,整顿了工厂,也缓和了与FDA的关系。CEO迈克·鲍尔本人也经常去FDA开会。在收益电话会议上,鲍尔经常将公司的生产隐患比作“鳄鱼”。2014年2月,鲍尔曾表示公司的转型已经基本成功:“我不能说把所有的‘鳄鱼’都抓到了,但是我认为,我们已经把‘沼泽’抽干了。泥浆里可能还潜藏着一两只,但是我们基本上已经把它们都挖出来了。” 


当辉瑞收购赫士睿时,管理层相信一切已经尽在掌控,收拾烂摊子的这支团队的核心成员也各回各家了。当辉瑞向赫士睿的业务进行投资时,它光在洛基山工厂就裁掉了几百名员工。 


然而一连串的召回并未就此停止。自从2015年9月并购结束以来,至少又发生了45次召回。赫士睿在堪萨斯州的麦克弗森有一家生产了41年的工厂,它与洛基山工厂生产了美国大部分的注射针剂产品,然而政府检查人员对它的批评却越来越严厉。2016年6月,FDA向该工厂签发了一封“483”警告函,足足用了21页的篇幅批评这家工厂,内容包括该厂对投诉不够重视、没有开展适当调查,以及产品质量问题等等。 


警告函中尤其提到,有医院投诉某一批次的杜丁胺“在一周后会迅速变成暗粉色”,或是一种“暗沉的香槟色”,有的还会变成“桃红色”,甚至里面还有“橡皮渣似的屑状物”。杜丁胺是一种强心剂,当然,它本应该是无色透明的。 


麦克弗森工厂坐落于一座老旧的铁路小镇边上,8个月后的2017年2月,该工厂再次收到了FDA的警告函。 


这封警告函一共2500余词,函中提到了方方面面的问题。尤其是函中提到,在某一批次的万古霉素针剂中发现了不明颗粒物。(经辉瑞公司后来检测,这种不明颗粒物是硬纸板的碎屑。)虽然投诉不断,但辉瑞在整整五个月里并未召回大量产品。FDA在警告函的结尾处毫不客气地给此事定了性:“数个工厂反复出现质量问题,表明你公司对药品生产的监管和控制是不力的。” 


辉瑞公司生产了美国75%的阿片类注射针剂,其中大部分又是在麦克弗森工厂生产的。另外,美国的大量麻醉剂,包括前文中提到的产妇分娩时要用的丁哌卡因,也都是在这里生产的。 


在哥伦比亚大学医疗中心,兰多和她的同事们制定了一些节约措施,好让有限的丁哌卡因能多用几个月。丁哌卡因是一种局部麻醉药品,医院的各个科室和各种手术都用得到,但根据最新规定,哥大医院只有风险最高、最复杂的紧急分娩情形才能使用它。而全国范围内,各大医院也在纷纷推广兰多等人制定的节约措施。比如丁哌卡因原本是一小瓶专供一个病人的,用剩下的就会被处理掉。而现在它在备药时则会被分成多支针剂,好多给几个病人用。 


供给短缺这四个字听起来似乎属于上个时代,又像是一个用来形容社会主义经济功能失调的名词,然而事实上,多年来,短缺在美国也一直是一个顽疾。近十年来,美国遭遇的供给短缺不胜枚举。根据最具权威的犹他大学短缺药品名录显示,2011年,美国最新短缺的药品达到了创纪录的257种,与此同时,持续短缺的药品也达到184种。就此事,美国国会召开了多次听证会,政府问责局也写了一系列报告。这些短缺充分暴露了美国医疗系统供应链的脆弱,甚至早就已经处于崩溃的边缘。 


最容易出现短缺的药物都有一些共同点——它们一般是非专利药品,产量较大,生产利润很低,对于生产商来说没什么赚头,比不上那些对企业盈亏意义重大的先进的专利药。因此,对于这些我们使用最多但利润最薄的基础药物,逐利的企业自然是没有太多兴趣的。 


美国国会在2012年通过立法手段,要求药品生产商在预见会出现供给短缺问题时,要提前给出更多通知。然而这一解决方案似乎并未抓住重点——重点是市场失灵了,原因可以归结为缺乏经济激励。 


对于药品生产厂商来说,他们从这些被大量使用的廉价药中赚不到多少利润,因为它们的药价主要由厂商和团购组织通过谈判商定,这些团购组织存在的意义就是为了让医院能拿到低价药。这样一来,常用廉价药就成了一场薄利多销的游戏,促进了市场固化。另外,制药行业又是个严监管、高成本的市场,被挤出行业的企业也不在少数。同时,这也使企业更不愿意追加投资,或是为供应链建立冗余。反正就算供给短缺了,对药品生产商的经济影响也是暂时的,而且影响有限。另外由于行业参与者太少,客户本身也没什么选择。结果就是整个体系拿着将将够用的库存得过且过,只要不出什么意外,就混一天算一天。 


然而去年却出了不少意外。 


丁哌卡因的短缺让许多医院遭受了考验。图片来源:DINA LITOVSKY—REDUX FOR FORTUNE


去年9月,飓风“玛利亚”严重损毁了波多黎各的电网,由此带来的蝴蝶效应影响了整个美国的医疗系统,它甚至让我们每个人都处于极其脆弱的境地。美国进口的很多药物和生理盐水都是波多黎各生产的。美国卫生与人力资源部应急准备和响应副部长办公室的一位官员表示:“很多时候,短缺的药品并没有理想的替代品,或者很难找到替代品,现在这种短缺的情况越来越多,导致了一连串雪崩似的短缺。”负责统计犹他大学短缺药品名录的专家艾琳·福克斯指出,在“玛利亚”风灾之后,先是小袋的生理盐水开始短缺,随后大袋生理盐水以及注射器、药瓶和无菌水等都开始短缺了。 


除了天灾,还有辉瑞的“人祸”。 


从2017年春天开始,辉瑞时不时就会发布以“亲爱的客户”开头的信件,无一例外都是提醒客户可能出现供给短缺——短缺的原因则是麦克弗森工厂出了问题。短缺最严重的,是那些需要预装入注射器的药品。在长达7个月的时间里,辉瑞只是含糊地表示,公司的生产遭遇了挫折,每封信都表示下批出货日期要延后。尽管1月到3月,辉瑞关闭了麦克弗森工厂对设施进行升级维修,却也并没起到什么效果。 


注射麻醉剂的短缺情况也极为严重,尤其是辉瑞几乎控制了整个注射麻醉剂市场。由于阿片类药物属于管制药品,因此它的供给是配额制的,配额由美国禁毒署决定。美国禁毒署每年会根据上年销量情况,向麻醉剂生产厂商严格分配阿片类药品的原料供给。也就是说,就算其他厂商有能力生产注射麻醉剂,以填补辉瑞留下的大坑,他们也拿不到生产这些麻醉剂的原材料。 


2月下旬,包括美国卫生系统药师协会、美国临床肿瘤学协会在内的五个医疗组织联名向美国禁毒署请愿,要求调整配额以解决这一问题。(今年3月,辉瑞自愿放弃了部分配额,美国禁毒署将这些原材料分配给了其他厂家。) 


辉瑞公司目前有300多种药品延迟交付。辉瑞表示,公司非常重视自己的责任,正在想办法积极解决问题。(在玛利亚风灾之后,辉瑞也加大了部分药品的产能,以弥补竞争对手的空缺。)不过辉瑞面临的挑战是十分巨大的,光是洛基山工厂每年生产的注射针剂就达5亿支,每天的产量都能装满20辆拖车。那里的工人要同时生产500余种不同的产品,这些药品有大瓶装的,有小瓶装的,也有预装在注射器里的;既有维生素K,也有抗新生儿凝血的药品,还有用于临终关怀的吗啡等等。 


不过该工厂只有26条生产线,也就是说,每天生产线上生产的都可能是完全不同的产品。另外,每一条生产线要想生产某种药品,都得经过FDA的认证,这个审查过程也相当耗时耗力。要生产某种药品,必须提前几周做好排产,当然,某种药品的生产计划也可能因为任何不可预见的因素而被取消——比如下大雪、工人生病、零部件未按时到达工厂等等。 


如果再算上测试和各种文件手续,一批产品可能需要三到六周才能离开工厂。每一批次的产品在生产环节中都会生成200页到400页不等的报告。当然,这些手续也算不上什么技术难题。对于这些需要直接注射到病人血管的药品来说,如何保持无菌的生产环境,才是最大的挑战。 


穿着无菌服的员工在辉瑞洛基山工厂的无菌环境中工作。图片来源:COURTESY OF PFIZER


为了不扰乱气流,在无菌环境中工作的员工一举一动都要异常缓慢和小心,他们的双手总是向上举着,摆出类似投降的姿式。他们周身上下都穿着白色的无菌服,在进入无菌环境工作之前,他们得先花几个月的时间完全掌握穿脱无菌隔离服的技术。(在上世纪70年代,从事这项工作的工人一般穿着隔离罩衫,戴着一顶纸帽子。)在进入无菌环境前,他们要先进入一个玻璃隔间,对身上穿的隔离服用消毒剂进行灭菌处理。隔着窗子看着他们,感觉有点像在观摩宇航员登月。工人们埋头苦干,来自外部世界的需求也从来不会停止。经理们有时候会在生产线上方贴几张婴儿的照片,以增加工人的紧迫感和责任感。 


辉瑞全球供应总裁兼常务副总裁克里斯汀·伦德-尤根森表示,辉瑞正在尽全力满足市场需求。“我们不希望再发生严重的供给短缺,现在我们的目标非常明确。”辉瑞的经理们现在跟医院的医生们差不多,基本上每周都要开会讨论药品短缺情况,然后评估哪些药品在医疗上是最急需和最重要的,然后优先排产。 


对于医疗一线来说,药品短缺的代价和影响无疑是巨大的。要想给短缺药品找出足够的替代药,药师们不仅耗时耗力,还得有一定的创造性才行。首先他们得发现哪些药品和耗材已经短缺了,然后他们要找到几种替代品,在别的医院下手前抢先订购,然后再对现有药品进行“优化组合”,分派到一线。最后还有一项艰巨的任务,就是如何把这些变化传达给一线的医护人员。 


在与死神赛跑的急救室,医生们能不能及时找到替代药物,能不能正确地使用它们,有时是关乎病人生死的。美国安全药物实践研究所收集的大量案例表明,药品短缺经常会导致医疗事故的发生。2017年一项对300余名医疗业者的调查显示,在此前6个月的近百起出错事件中,很多错误都是由于医生将药品开错了剂量或浓度而导致的。 


克里夫兰门诊专家克里斯·斯奈德


另外,美国医疗系统的防灾能力也令人担忧。佛罗里达州斯图尔特市马医医疗系统助理副总裁兼首席药品官戴夫·哈罗指出:“今年的飓风季节又快到了,留给我们的时间已经不多了。如果不加以解决,到时急诊室将迎来一场灾难。”据哈罗统计,他的医院目前有275种药品短缺。马丁医疗系统离特朗普的海湖庄园近在咫尺,然而面对供给短缺,这个总统家门口的医院也同样无能为力。 


值得一提的是,本文中的多位受访者(其中并无辉瑞公司的员工)都认为,美国对药品的质量控制似乎有些矫枉过正,似乎应该稍微给药厂松松绑了。以前在审查没有那么严格的时候,供应商们总能拿到他们需要的药品,那时没有什么自动视觉检测设备,可是也没听说有谁被不合格的药品治死了。 


克里夫兰门诊的药品短缺问题专家克里斯·斯奈德认为:“大家都想生产出更好的甚至是完美的产品,这种想法可以理解。可是如果医院无法及时获得某些药品,病人的生命就会受到威胁。因此,我们应该有此一问:‘在我们治疗病人时没有药品了怎么办?所有其他医院是怎样应对这个问题的?’没有人想看看幕后的深层问题。” 


还有人认为,监管上的矫枉过正已经引发了危险的后果。生产无菌药的工厂被迫停产后(当然,FDA严正指出,这并非是他们下达的命令),监管机构相当于将一个不可能完成的任务丢给了医院——难道要让他们自己在无菌环境中合成药物吗? 


“所有这些医院是怎样应对这个问题的?没人想看看幕后的深层问题。” 


——克里斯·斯奈德:克里夫兰门诊药品短缺问题专家 


在《财富》采访克里夫兰门诊时,斯奈德表示,他近来一直都在为药品短缺问题烦恼,有时就连睡觉也会梦到这个问题。基本上他每天都会在地下室里打电话给各个科室的医生,让他们检查重要短缺药品的库存。最近他正在焦急地等待一批氯化钾到货,据供应商说,这批氯化钾几周前就在波多黎各装船了,预计会在迈阿密卸货,但不知道为什么,直到现在还没到货。“就算船走走停停的,从劳德戴尔堡到尤卡坦半岛,开一周也应该到了吧!”斯奈德无奈地对其他药师道:“我也得去度度假了。” 


如果这批氯化钾再不马上到货,药房工作人员只能改变现有存货的浓度。这样一来,IT团队就得更改整个医院几乎所有病人的电子病历。此话一出,IT团队传来一片哀怨之声。除了氯化钾之外,这家医院其他短缺的药物也有不少。当天斯奈德还得处理一批注射器的召回,据美国疾控中心说,这批注射器可能存在细菌感染。 


然而斯奈德对于这种事却显得很从容,虽然药品生产商给他添了这么多麻烦,但他似乎毫无愤怒之意。斯奈德坦承,这种事早已成了他的日常。最后他无奈地说道:“不然我们还有什么选择呢?”




作者;Erika Fry

译者:朴成奎

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