49万人全基因组测序，揭示15亿遗传差异

源济

49万人全基因组测序，揭示15亿遗传差异

人类的遗传变异是一张宏大的拼图。而许多与疾病风险和药物反应密切相关的遗传信息，由于传统研究方法的局限性，一直隐藏在盲区之中。如今，新的技术手段——全基因组测序（WGS）正在改变人类对遗传学的理解，它几乎能够完整捕捉基因组中的所有变异。

今年8月，一项发表在《自然》杂志的研究，公布了一项大规模全基因组测序成果^[1]。基于英国生物样本库（UK Biobank）中约49万名参与者的全基因组数据，研究者共发现超过15亿个遗传变异，这些变异揭示了更多以往测序方法无法捕捉的罕见变异，填补了人类基因组研究的关键空白。

全基因组测序（WGS）可以对整个相关基因组进行分析，全面解读基因组上的变异信息。 来源：KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Getty

深度测序

为了实现全基因组测序，研究团队使用Illumina NovaSeq 6000平台，为这49万名参与者生成了平均覆盖率为32.5倍深度的基因组数据，即每个碱基平均被检测到32次以上。在数据分析中，研究者使用了生物信息学平台DRAGEN，并发现相比于传统方法，该平台能够在更短时间内完成大规模基因组比对与变异检测，同时保持高精确度。例如，通过DRAGEN的分析工具，可靠结构变异的数量比使用旧版工具的数据集增加了约三倍。

在对764种疾病结局（ICD-10，国际疾病分类第十版）和71种定量性状的分析中，研究者发现了3万多个显著关联信号，其中近4千个只能通过全基因组测序检出。例如，FOXE3罕见移码突变显著增加白内障风险。此外，研究者发现了超过一万个常染色体基因存在功能缺失变异携带者，其中千余个基因甚至有多名纯合子个体。

进一步的全表型关联研究（PheWAS）表明，全基因组测序能检测到更多罕见变异携带者， 例如常染色体隐性多囊肾病相关基因PKHD1。而在罕见非编码区(UTR) 变异分析中，还发现了 63 条显著表型关联，其中与汉族人群肾结石风险相关的信号得到证实。

人群多样性

这项研究还特别关注了人群多样性。虽然英国生物样本库中的大多数参与者为欧洲血统，但研究者在全表型关联分析中也纳入了非洲、南亚、东亚和阿什肯纳兹犹太人群。在跨人群的合并分析中，研究发现了约2.8万个显著关联信号，其中16.6%为首次发现。一些变异在非欧洲群体中更为突出，例如非洲人群中的HBB基因中的错义变异能抵抗疟疾，但会增加镰刀型贫血风险，而南亚人群的HBB剪接位点变异则与贫血相关。

这项研究也面临一些局限。例如，非洲、南亚和东亚等群体的样本量仍相对有限，其特异性的低频或罕见变异可能被低估。此外，虽然全基因组测序显示出一定的非编码区变异检测潜力，相关的计算预测准确性仍面临挑战。尽管如此，研究者表示，通过结合蛋白质组学等手段，未来研究有望进一步揭示罕见变异与疾病的关联。以该研究为代表的全基因组测序，将大大推动我们对复杂疾病机制的理解，并加速药物研发、疾病预测与精准医学的发展。

参考文献：

1. The UK Biobank Whole-Genome Sequencing Consortium. Nature 645, 692–701 (2025).