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你好，我是王立铭。2023年7月6日，第53期《巡山报告》又和你见面了。
这一期报告的话题是情绪的来源。
这是一个非常基本的生物学乃至哲学问题，同时又和许多困扰人类世界的现实问题密切相关，比如抑郁、焦虑等情绪情感疾病，药物和酒精成瘾问题，再比如人工智能在多大程度上可以理解和模拟人类的情感等。
我们经常能体验到诸如快乐、悲伤、愤怒、恐惧等情绪，也能从伴侣身上观察到类似情绪。同时，我们也会经历一些可能是人类特有的情绪体验，比如尴尬、无聊、嫉妒、敬畏、内疚。和涉及大脑高级功能的很多概念一样，情绪也是一种我们很容易理解却又难以明确定义的东西。
一种对情绪的宽泛理解是：情绪代表一类特殊的身体和精神状态，这类状态能够被某些特定的场景唤起，但又具有模糊性，也就是说，可以迁移到特定场景之外。同时，这类状态还具有持续性，即便特定场景消失，也可能持续更长的时间。在这个定义下，人类的情绪情感疾病就可以理解为，是情绪的唤起、迁移和持续出现了异常 [1]。
但情绪这种特殊的身体和精神状态是如何产生的，长期以来都没有得到很好的解答，甚至一些看起来很简单的问题都没有明确的答案。比如，当我们处在某种情绪状态时，往往还伴随着身体的反应和心理状态的变化，这两者之间有没有明确的因果关系？谁先谁后？谁导致了谁？
十九世纪末，试图解释情绪来源的James-Lange理论认为，面对特定场景，是身体变化率先出现，心理状态的变化其实是对身体变化的解读。
比如，一个人看到蠕动的蟒蛇而心生恐惧，按照James-Lange理论的解释，是因为蟒蛇的视觉刺激率先通过自主神经系统，引起了心跳加快、掌心出汗、呼吸急促；之后大脑才发现身体出现了变化，将这些变化解读为“这个人一定遭遇了什么令人恐惧的场景”，于是在大脑中产生了恐惧情绪 [2]。
另一个与之针锋相对的情绪理论——认知中介理论（Cognitive mediational theory）则认为，情绪反应的第一步是大脑对特定场景的认知，随后才是大脑所激发的身体反应。
同样是一个人看到蠕动的蟒蛇心生恐惧，这派理论的解释是：人首先看到了蟒蛇，大脑对这个信息作出了危险和需要逃跑的判断，之后才控制身体各器官产生相应的生理反应，准备逃跑或战斗 [3]。
如果说James-Lange理论说的是情绪“从身到脑”，那么认知中介理论则认为情绪是“从脑到身”。
在过去半个多世纪里，James-Lange理论早早就衰落了，毕竟这种理论和人们的主流认知相悖。人们普遍认为，情绪和大脑的功能高度相关，来源于大脑，而非身体，身体反应仅仅是大脑功能状态变化的后续结果。这种认识也确实得到了很多研究的证明。
举个例子，人们发现，对动物的大脑杏仁核进行电刺激，可以直接引发强烈的恐惧反应，比如毛发竖立、心跳加速、发出吼叫；而如果切除杏仁核，动物对自己的天敌也可以做到无所畏惧 [4]。
神经科学研究历史上有一位著名的患者——S.M.女士，大脑杏仁核结构出现严重损伤后，对从毒蛇到鬼屋的各种恐惧场景毫无反应，甚至无法理解他人表现出的恐惧表情 [5]。
也就是说，研究者在特定大脑结构和情绪反应中能够建立直接和明确的因果关系。
但是近年来，有一些研究反过来为古老的James-Lange理论提供了支持。人们逐渐认识到，情绪反应远不只是大脑自身的状态变化。
比如，人们发现，对于脊柱损伤、自主神经系统无法向大脑传送信息的截瘫患者来说，他们能够体验各种情绪状态，但情绪反应比正常人低得多 [6]。这说明，情绪反应当中至少有一部分是直接来源于身体状态的。
与之相对应的例子是，接受肉毒素注射，也就是神经和肌肉系统被麻痹的人，情绪反应比正常人更微弱 [7]；而如果强迫人们用牙齿咬一根筷子、让面部肌肉保持类似开口大笑的状态，人们的情绪反应会变得更加积极 [8]。
这些研究说明，面部肌肉状态的变化可以改变情绪。如此说来，从身到脑的James-Lange理论又有了重获新生的可能。
但是想要真正理解身体反应如何影响情绪状态，进一步验证James-Lange理论，研究者们还需要在两者间建立更明确的因果关系。
更具体地说，如果专门操纵某个身体器官的状态，比如心跳、呼吸频率、皮肤出汗等，是否可以直接导致情绪状态的变化？
这个设想实现起来并不容易，因为有很多能够影响身体状态指标的方法，要么是需要借助侵入式的手术或器械，比如心脏起搏器；要么功能不够专一，比如肾上腺素注射。
21世纪初诞生的光遗传学（Optogenetics）技术为验证James-Lange理论提供了真正的可能性。
所谓光遗传学，指的是利用光操纵细胞内部活动、特别是电活动的技术。
2005年，斯坦福大学的科学家把来自单细胞藻类的光敏离子通道蛋白Channelrhodopsin-2转入实验室培养的神经细胞。他们发现，给这些细胞照射蓝光后，Channelrhodopsin-2蛋白就能捕捉到蓝光，并发生构象变化，允许细胞外的阳离子，如钠离子、钙离子等，进入神经细胞，引起神经细胞的兴奋 [9]。
这种离子通道可以被蓝光的开关精密地调节，达到毫秒级别的时间精度。这种技术满足了生物学家多年的梦想：用一种空间上远程、时间上精确的方式，操纵神经细胞的活动，并观察其影响。
之后，全球范围内的神经科学家都在广泛使用Channelrhodopsin-2及其变体，研究神经系统的功能。其中，很多科学家就用它来直接证明此前只能间接推断的发现。
比如2007年，研究者们证明，光激活小鼠大脑中的下丘脑泌素神经元，可以让小鼠更好的保持觉醒状态 [10]；2011年，研究者证明，光激活小鼠大脑中的AGRP（Agouti-related peptide）神经元，可以直接刺激小鼠的进食行为 [11]。
此前人们已经知道，下丘脑泌素和睡眠觉醒的切换有关、AGRP和进食有关，但这还是第一次，人们可以对此进行直接的证明。还有，尽管人们已经知道了杏仁核和恐惧的关系，但光遗传学仍然能够帮助人们找到下丘脑的哪些种类的神经细胞参与了恐惧的形成 [12]。
除了贡献于基础研究，光遗传学技术实际上已经开始进入临床应用。
比如2021年，研究者在一位视网膜色素变性症的患者眼球里做了这样的尝试 [13]：患者几乎丧失所有视力，他的视网膜感光细胞几乎全部死亡，残存的神经节细胞无法直接感光。但接受治疗后，他的神经节细胞可以表达Channelrhodopsin-2的变体蛋白——ChrimsonR；患者可以佩戴一副特制的眼镜，把环境光转换为可以激活ChrimsonR的特定波长的光。这样一来，患者的视力得到了相当显著的恢复。
上面说的都是对神经细胞的操纵，但实际上，对肌肉细胞的操纵也同样可以利用光遗传学工具。因为和神经细胞一样，肌肉细胞的活动也主要是由细胞电信号，特别是钙离子的流动决定的。
2010年，研究者证明，心肌细胞可以被精确操纵 [14]。如果交替使用一个光激活的阳离子通道（以激活肌肉细胞）和一个光激活的氯离子泵（以抑制肌肉细胞），研究者就可以实现对心脏跳动节奏的完全控制 [15]。
另一个重要进展是，2019年，研究者发现了一个能用约600纳米的红光激活的离子通道蛋白ChRmine [16]。激活Channelrhodopsin，需要约470纳米波长的蓝光，而蓝光穿透动物组织的能力很差；但激活ChRmine需要用到的红光，对有机体有很好的穿透能力，想要操纵心肌细胞，用一个LED光源紧贴小鼠胸口就可以。
这样一来，研究者就可以利用光遗传学工具对心脏进行人为操纵，调高调低心率，观察动物的情绪状态是不是受到了直接的影响。
2023年3月，这项研究正式在《自然》杂志发表 [17]。研究者把编码ChRmine的基因片段，通过腺相关病毒载体导入心肌细胞中，随后用脉冲式红光刺激，发现可以通过调节红光的频率，实现对小鼠心率的精确调节，上限可以达到约900次每分钟。
回忆一下：如果James-Lange理论正确，身体状态的变化，比如心跳加快、呼吸急促、手心出汗，本身就足以引起情绪变化，那么被人为调高了心率的小鼠应该会表现出某些情绪异常，比如焦虑、恐惧等。
遵循这个逻辑，研究者们分析了小鼠的各种行为指标后发现，它们确实表现得更加焦虑：在空旷的行为箱中自由活动时，心率过快的小鼠更不愿意进入箱体的中心地带，更愿意躲藏在更加安全的角落；在十字形迷宫中自由活动时，心率过快的小鼠会更愿意待在两侧有围墙保护的通道，而不愿意直接暴露在无围墙保护的通道中，以避免高空掉落的风险。这都是人们常用的衡量小鼠焦虑状态的指标。
另外，这些心率过快的小鼠能够正常的按压杠杆获取食物，证明他们仍然能够追求奖赏；但如果按压杠杆除了获得食物，还有可能被随机的惩罚，这些小鼠就会更容易放弃和逃避。这也和人在焦虑状态下对风险的厌恶很相似。
总而言之，只要心率快了，小鼠就会焦虑。这甚至不需要它们的大脑接收到任何一种足以引发焦虑的环境信号。
按照James-Lange理论，情绪反应的第一步是身体状态的变化，紧随其后的是大脑对身体状态变化的“读取”，从而反映在大脑高级功能当中。那么，过快的心率是如何被大脑所感知的呢？
研究者们分析了，在心跳被人为加快后，小鼠大脑中神经活动增加的区域；然后反过来抑制这些区域的神经活动，看看心跳加速产生的情绪反应是否会消失。
用这样的方法，找到了后岛叶皮层这个区域。后岛叶皮层的神经细胞在心率升高后，能够被迅速激活；而如果这个区域的活动被抑制，心动过速的小鼠也不会表现得很焦虑。
因此，这项研究为有着一百多年历史的James-Lange理论提供了一个简明但有说服力的证据：单单心跳加速这种身体状态变化本身就足以引起情绪异常，而大脑的特定区域看起来起到了读取心率状态，影响大脑其他部分功能的作用。
当然，这里需要明确的是，这个发现本身虽然说明了James-Lange理论的合理性，但并不必然推翻其他情绪理论。
除了我们刚刚介绍的认知中介理论，还有不少情绪理论试图整合身体状态、大脑认知功能、外部环境刺激对情绪的共同影响。一个更可能的解释是，这些因素都对情绪的形成都有作用，在不同的场合可能权重不同。
有这么一项人类研究可以作为印证：
一群受试者接受去甲肾上腺素注射。其中一部分受试者被告知，注射后会出现一些身体反应，比如心跳加速、血压升高等；而其他受试者则被告知，自己接受的是生理盐水注射，没有副作用，或者只有一些诸如头疼、脚痒之类的副作用。之后，这些受试者被分成两组，分别在较为愉快和充满压力的环境中工作。
研究者们发现，这些受试者在愉悦环境中都表现得很正常；在敌意环境中，如果预先知道自己可能会出现心跳加快、血压升高、呼吸急促这些反应，表现也是正常的；而如果受试者没有这样的预期，他们就会认为自己进入了很负面的情绪状态中 [18]。
这项有趣的研究说明，身体状态、大脑认知、环境因素三者都参与了情绪的形成。同样接受去甲肾上腺素注射，于是身体呈现出了同样的反应；同样是充满敌意的环境，但受试者只有无法解释自己为什么突然开始心跳加快、呼吸急促的时候，才会把它解读成一种情绪变化。
因此，更合理的理解是，人类复杂的情绪无法用单一因素解释。想要改善情绪状况、避免情绪疾病，可能需要多个因素入手，改善身体状态，调节精神活动，改变身处环境，甚至简单的强迫自己笑一笑，都可能发挥作用。
在情绪情感疾病越来越普遍的现代社会，这些疾病的管理方式，可能也需要因此而更多样化。
好，这就是本月的《巡山报告》。一个月后，我再次为你巡山。
[1] https://www.nature.com/articles/nrn1432
[2] https://www-jstor-org.proxy2.library.illinois.edu/stable/1422695?seq=1
[3] https://books.google.com/books?hl=zh-CN&lr=&id=-ltM CAAAQBAJ&oi=fnd&pg=PR11&dq=Emotion+and+adaptation.+Oxford+University+Press.&ots=09hhcjgIbH&sig=5YOmHSan7t6bUs8lqQ1HfRWDvTU#v=onepage&q=Emotion%20and%20adaptation.%20Oxford%20University%20Press.&f=false
[4] https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.ne.15.030192.002033
[5] https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(10)01508-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0960982210015083%3Fshowall%3Dtrue
[6] https://psycnet.apa.org/record/1988-26979-001
[7] https://psycnet.apa.org/record/2010-09991-012
[9] https://www.nature.com/articles/nn1525
[16]https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaw5202?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
狗仔卡
发表于 2023-8-21 08:16 PM
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