深度解读：中国生物技术行业的崛起

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深度解读：中国生物技术行业的崛起

Original Nature Portfolio Nature Portfolio  2021-09-03

原文作者：Melanie Senior

中国在生物技术领域的影响力日益增长，并在2020年该行业的融资规模创纪录的背景下更为突出。

2020年是生物科技领域将会铭记的一年，但不仅是因为抵抗疫情大流行。随着首次公开募股（IPO）、后续发行和私人投资打破纪录，生物技术融资创下新高（专栏1和表1）。尽管一些人低声警告这是一个泡沫，但其他人认为疫情只是加速了生物技术向“新常态”的升级，在更广泛的投资组合中获得了更多资金和更突出的地位。

专栏1 | 中国以外的数据

该报告是根据《自然-生物技术》杂志从1996年开始用类似方法对上市生物技术公司进行的调查得出的。每年，我们都会收集研究型IPO的数据(补充表1，请点击阅读原文查看)，并根据市值对公司财务进行细分。今年的行业IPO数量大幅增加 (IPO数量和平均筹资额都是2019年的数倍；见panel a)。受全球公开市场繁荣的推动，大盘股公司的数量也增加了一倍多，从2019年的32家增加到2020年的67家(panel b)。一些新上市的大市值股票的大部分涨幅已经消失，而这类股票的主要个股保持稳健——最近有个例外是渤健(Biogen)，在FDA批准治疗阿尔茨海默病的药物Aduhelm（aducanumab)后，其股价飙升。

2019年全年的营收增长了17%，部分原因是COVID-19相关项目的大幅增长，研发支出也相应增加了21%( panel c)。今年的数字显示了与2019年相同的趋势，而2019年是该行业发展非常好的一年。

补充表1中的数据由安永咨询公司提供。我们对生物技术公司的定义随着行业的发展而有所改变，包括基于生物有机体、系统或过程应用，或提供促进生物学理解的专业服务的研发驱动型公司。我们排除了制药公司、医疗设备公司和合同研究机构，以便更好地关注构成研究驱动的生物技术部门的独特属性和情况。

上市生物技术公司指标。a. 2011年以来的IPO活动，显示筹资总额和上市公司数量。b. 按市值计算的公司和员工数量。高市值股票，＞50亿美元；中等市值股票，10亿至50亿美元；小市值股票，2.5亿至10亿美元；微型股，< 2.5亿美元。c. 上市生物技术公司收入、研发支出、净利润及亏损。

在这些破纪录的数字背后，有一股力量将持续到2021年及以后：中国创新生物技术行业的崛起。在2020年全球生物科技IPO中，中国的公司占到了超过1/3的份额，高于2019年的1/4。在全球十大IPO中，中国证券交易所占据了六席（图1和表2）。包括美国食品和药物管理局（FDA）在内的西方监管机构开始欢迎中国研发的产品。

图1。数据来源：BioCentury BCIQ.

步入正轨

中国的医疗保健不再仅仅是国内生产、国有企业和传统药品或仿制西药。一个快速增长的中国生物技术群体正在开发差异化药物，不仅面向规模庞大、越来越有利于创新的国内市场，也面向美国和其他西方国家。FDA官员越来越愿意接受在中国收集的药品数据。第一个中国研发的抗癌药是来自百济神州（BeiGene）的Brukinsa (泽布替尼zanubrutinib，一种针对套细胞淋巴瘤的口服小分子布鲁顿酪氨酸蛋白激酶BTK抑制剂) 于2019年底在美国获批；其他一些药物已经获得FDA快速通道或突破性疗法认证或即将提交申请。

对中国生物技术的投资反映出其日益增长的全球重要性。中国生物科技公司在证券交易所上市筹集的80亿美元轻而易举地超过了欧洲公司的13亿美元。欧洲的大部分资金是在纳斯达克（Nasdaq）而非国内交易所筹集的——德国mRNA疫苗制造商CureVac于2020年8月在纳斯达克完成了该国最大的IPO之一（专栏 2）。纳斯达克庞大的专业投资者基础继续吸引着最具创新精神的公司，无论其总部所在。

专栏2 | 2020年德国生物科技公司能否焕发生机？

BioNTech与辉瑞公司合作的COVID-19 mRNA疫苗的成功，能否让德国生物技术行业焕发生机？尽管产生了创新型企业，但该国仍然极度缺乏本国专业投资者。

此次疫情使得两家专门生产mRNA疫苗的德国生物技术公司成为新闻头条。早在2019年，总部位于美因茨的BioNTech就在纳斯达克上市，IPO规模低于预期。如今，BioNTech与辉瑞合作的SARS-CoV-2 mRNA疫苗有望在今年获得260亿美元的收益，其市值达到580亿美元——这超过了生物技术先驱Vertex Pharmaceuticals，后者拥有四种上市药物。

在疫情流行之前，位于图宾根的CureVac最令人期待的项目是一个进行Ⅰ期实验的狂犬病疫苗。2020年，其mRNA技术和专业知识的价值一变得明朗（继之以时任美国总统特朗普团队的提议），就获得了德国政府提供的大量资金。今年7月，CureVac在私募融资中筹集了6.4亿美元（投资者包括德国政府、葛兰素史克公司和卡塔尔投资局）。接下来的一个月，又在纳斯达克获得了2.45亿美元。2021年2月，该公司向欧洲药品管理局滚动提交其候选COVID-19疫苗的申请，此疫苗可于冰箱保存。

以上两个案例是否成为德国生物科技公司焕发生机的催化剂？据安永咨询的数据，德国2020年生物技术融资总额为破纪录的37.3亿美元。上述公司的融资金额占总额的一半。这超过了2018年最高融资金额的两倍。

德国风险投资公司Wellington Partners Life Sciences经理合伙人 Regina Hodits表示，疫情帮助激发了公众的兴趣，并建立了对该行业能够实际交付产品的信心。德国生物技术行业协会BIO Deutschland的数据显示，德国生物技术收入增长了36%，达到了79亿美元（65亿欧元），而研发支出总额达到了30亿美元（25亿欧元）。

德国政府立即宣布向“Future Fund”投资121亿美元（100亿欧元），以支持创新型初创企业。但这一举措更像只是未假思索的本能反应。一位当地投资者哀叹道：“多年来，我们一直在争取风险投资进入(政府的)议程” 。BioNTech和CureVac都主要由富有的个人提供资金 (分别为Struengmann兄弟和Dietmar Hopp)。即使是这些亿万富翁也无法支撑一整个产业。

21世纪之交，德国证券交易所新市场（Neuer Markt）的繁荣与萧条让第一代散户和专业投资者深感痛心。20年之后， CureVac和BioNTech能否吸引到一批财力雄厚的新专业投资者，前景仍不明朗。2021年6月，由于CureVac未修饰的mRNA疫苗Ⅲ期实验结果令人失望，该公司蒸发了45%的市值。这提醒大家生物技术产业仍是一个高风险产业。德国对风险投资（venture capital）的术语仍是“有风险的资本”(risk capital)。

中国的增长势头一直持续到2021年。今年前四个月，全球十大生物科技IPOs中有三家都来自中国。两家中国公司，太仓的康乃德生物Connect BioPharma和苏州的亘喜生物Gracell Biotechnologies，在此期间位列纳斯达克生物制药上市公司前十（表3）。

这种强劲的表现是中国政府计划的一部分。中国领导人正通过资金、不断扩大的公共市场基础设施、精简的监管程序以及开始报销新药的医疗体系来支持本土创新。中国到处都是聪明、勤奋的科学家和工程师；在过去十年中，在国外生活的中国科学家大约80%回归祖国，促进了本土研究。中国的14亿人口越来越富裕，寿命也越来越长。人们也开始患上类似西方社会的慢性疾病——农村地区的高吸烟率、污染和缺乏医疗保健加剧了这一问题。2020年，新诊断癌症的1/4、近1/3的癌症相关死亡发生在中国。中国的一些新生物技术公司的设立目标，是为了向西方合作伙伴服务，提供进入世界第二大生物制药市场的途径（表4）。安进（Amgen）收购了中国行业领军北京百济神州(BeiGene) 20.5%的股份。上海药明巨诺（JW Therapeutics）由Juno Therapeutics(现为百时美施贵宝的一部分)和合同研究机构药明康德（WuXi AppTec）共同创立，为中国患者开发细胞免疫疗法。JW的主打产品relmacabtagene autoleuel是一种针对复发或难治性B细胞淋巴瘤的抗CD19 CAR-T细胞疗法，目前已获得优先审查，并有望成为首个在本土市场上市的细胞疗法。JW在2020年11月的香港IPO中筹得超过3.35亿美元，仅排在全球十大生物科技公司之后。2020年5月，辉瑞向成立五年的基石药业（CStone Pharmaceuticals）投资2亿美元，获得了后期开发阶段产品sugemalimab(一种针对程序性细胞死亡配体1或称PD-L1的IgG1单克隆抗体(mAb))，并获得了其他肿瘤药物在中国的开发和营销合作伙伴。

但对很多注重创新的中国生物科技公司及其投资者们，本土市场还远远不够。医疗保险覆盖面虽然在扩大，但仍然有限。药品价格很低。针对癌症的程序性死亡配体-1 (PD-1)抑制剂是2019年首批进入国家药品报销清单的靶向药物，如今价格最多比美国低80%。这在一定程度上是因为一些市场进入者已经形成了价格竞争，但即使是首创新药（first-in-class drug，“同类首个”药物）也无法达到接近美国的价格。按人均收入计算，中国仍是一个低收入国家。

因此，中国生物科技公司需要走向全球。Christian Hogg是香港和黄医药（Hutchmed）的CEO (前身为Hutchison China MediTech)，他说“我们不是仅针对中国设计（靶向治疗药物）”。该公司是2000年在中国成立的首批生物技术公司之一，Hogg回忆当时“根本还没有生物技术行业”。和黄医药在中国销售两种药物：爱优特Elunate(呋喹替尼fruquintinib)，一种用于转移性结直肠癌的血管内皮生长因子受体(VEGFR) 1、2和3的选择性小分子抑制剂(与礼来合作)；以及苏泰达Sulanda (索凡替尼surufatinib)是一种选择性VEGFR小分子抑制剂、成纤维细胞生长因子受体和集落刺激因子-1受体，用于晚期非胰腺神经内分泌肿瘤。该公司目前正在建设其在美国的商业基础设施，利用过去12个月通过私募股权(PIPEs)筹集的三亿美元资金中的一部分。该公司在英国纳斯达克和AIM两地上市。苏泰达于2021年5月完成了向美国FDA的滚动新药申请，爱优特的全球3期临床试验正在进行中。

创新和高效发展

中国的生物技术企业很少专注研发新药，更不用说针对新生物的新药了。许多公司都有大量生物仿制药，而且几乎所有公司都在追逐已经完善的标靶。这就是癌症成为热点的原因：免疫肿瘤学验证大量靶点和机会，创造出可以根据疗效、毒性、适应症或治疗途径中的位置进行区分的分子和组合。

然而，晨星（Morningstar）驻香港的股票分析师Jay Lee表示，在生物仿制药近期上市的背后，“我们开始看到一些真正迅速的跟随者，他们在一两年内就推出了first-in-class的同类产品。” 香港风险投资公司ORI capital的创始人兼高级合伙人Simone Song补充道，一些集团正在追寻best-in-class（“同类最优”药物）。

这种从生物仿制药到差异化药物的演变可能会给中国生物技术带来速度和效率的优势。总部位于中山的康方生物Akeso首席财务官Michael Xi表示:“一些在中国诞生的生物技术公司相对于外国公司有一个优势:国内的研发基地带来了更有竞争力、更便宜的药物。” 康方生物于2020年4月在香港上市，筹集了3.3亿美元。康方生物Akeso预计将于今年在中国提交靶向PD-1/细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)的四聚体人IgG1双特异性单抗cadonilimab (AK-104)，并正在美国进行宫颈癌注册试验，该抗体已获得美国FDA的突破性认证。

新的模式，如双特异性单克隆抗体或CAR-T技术，提供了巨大的全球回报前景，而且需要做的事情更少。事实上，中国在CAR-T细胞领域具有全球竞争力，这要归功于低制造成本，以及这项技术被归类为医疗设备，从而加快了国内监管机构的审批速度。和JW Therapeutics一样，亘喜生物也在追求下一代CAR-T疗法，这种疗法比目前的更快、更便宜。它得到了包括奥博资本OrbiMed和总部位于上海的五源资本5Y capital(前身为晨兴风投)在内的中美顶级风险投资公司的支持，加上2021年1月在纳斯达克上市获得的2.4亿美元，亘喜生物希望利用中国的临床数据获得美国的批准。

EQRx的创始人兼首席执行官Alexis Borisy说：“技术已经进步到这样的程度，如果我们了解目标生物机制和调控效果，我们就可以负担得起开发具有自己专利保护的药物。中国蓬勃发展的行业在每一个经过验证的目标上都做到了这一点。” EQRx已为至少两家中国资产颁发了许可证，以便将更多可负担的药物引入西方。EQRx在完成2020年该行业最大的A轮融资后，于2021年1月融资5亿美元。

更高效的研发工具正在世界各地涌现。然而，就目前而言，中国低廉的国内市场，以及比起在美国更不易受到传统基础设施、既得利益或利润预期影响的医疗体系，使其成为价廉生物制品最为令人瞩目的展示地。

西方交易行业示好中国资产

面对国内日益激烈的竞争和价格压力，西方交易行业越来越被中国开发的资产所吸引，尤其是在癌症领域。2020年研发阶段资产的授权交易中，有四分之一涉及中国企业。合计125亿美元的总价值在全球份额中仅占一小部分，而在疫情流行期间，全球份额增长了60%以上，达到1000多亿美元(表5)。但中国在2020年的份额比2019年高出三分之一以上。在预付金额最高的20宗交易中，有两宗涉及中国企业；前一年则没有。

2020年8月，礼来（Lilly）向苏州信达生物（Innovent Biologics）支付2亿美元用于在中国以外开发和销售人类IgG4单克隆抗体达伯舒Tyvyt(信迪利单抗sintilimab)。这两家公司在中国共同开发了该药，并于2019年成为第一个也是唯一一个进入国家药物报销清单的复发性或难治性霍奇金淋巴瘤PD-1抑制剂。

礼来（Lilly）在美国也看到了希望；信迪利单抗sintilimab进入多个临床试验，包括联合大型制药公司的叶酸靶向小分子力比泰Alimta(pemetrexed)治疗非鳞状细胞非小细胞肺癌。与此同时，信达生物（Innovent）已经开始了针对CD47和PD-L1的全人类双特异性IgG1单克隆抗体在美国的第一阶段试验。

中国生物技术公司也参与了抗CD47单克隆抗体的竞争。2020年9月，艾伯维（AbbVie）提前支付1.8亿美元，获得了上海天境生物（I-Mab Biopharma）的一期lemzoparlimab（人类免疫球蛋白4抗CD47单克隆抗体）的开发权和在大中华区以外的营销权。该抗体正在争夺同类首创的地位，它与magrolimab靶向相同的跨膜蛋白靶点。magrolimab是吉利德2020年3月斥资49亿美元收购Forty Seven公司的核心交易，是本年度最大的并购交易之一(专栏3)。magrolimab在骨髓增生异常综合征的3期试验中有突破性的设计。毒性（特别是贫血）是这类药物的一个挑战；lemzoparlimab被设计成与正常红细胞产生最小结合的药物，且不需要预激剂量。晨星(Morningstar)的Lee认为，这可能会为其带来优势。

今年的授权交易活动频繁。去年九月，诺华制药生产的spartalizumab (一种人源化IgG4单抗，于2014年从CoStim Pharmaceuticals公司收购)在一项黑色素瘤3期临床试验中遭遇失败。而后于2021年二月，诺华制药（Novartis）预付6.5亿美元获得北京百济神州（BeiGene）tislelizumab（一种针对PD-1的人源化IgG4单抗）在美国、欧洲和日本的专利权。Tislelizumab目前正在一系列癌症和联合治疗方案中进行试验，是百济神州（BeiGene）在中国销售的三种内部开发化合物之一。另外两种药物是小分子多聚（ADP-核糖）聚合酶(PARP)抑制剂pamiparib和BTK抑制剂Brukinsa。

同样在二月，Coherus BioSciences在其核心业务生物仿制药之外，为上海君时生物的PD-1药物toripalimab支付了1.5亿美元的预付款，未来还有3.8亿美元的潜在里程碑。Toripalimab是一种人源化IgG4κ单抗，是在中国获得许可的第一个PD-1靶向抗体（于2018年12月获得有条件批准），是治疗不可切除或转移性黑色素瘤的二线药物。它是近30个全球临床试验的对象，并于今年1月获得了FDA对黏膜黑色素瘤的快速批准。该疗法在晚期鼻咽癌中也获得突破性疗法认证，同时该公司于2021年3月向FDA提交生物制品许可申请。

这个快速扩张领域的另一特点是中国生物科技公司的交易活动。

2020年5月，百济神州（BeiGene）与和黄医药（Hutchmed）联合，测试tislelizumab与 surufatinib和fruquintinib搭配在不同实体肿瘤中的治疗效果。

专栏3 | 并购涌现

2020年的并购总额为1320亿美元，包括阿斯利康（AstraZeneca）以390亿美元收购Alexion Pharmaceuticals。这一年总额不及2019年的2190亿美元，因为当年百时美施贵宝以740亿美元收购新基（Celgene）抬高了市场。和往常一样，并购由专注癌症及罕见病药物的公司主导。2020年吉利德花费270亿美元打造肿瘤业务，绝大多数基于收购Immunomedics（210亿美元），这家公司拥有抗体偶联药物Trodelvy（sacituzumab govitecan）由靶向Trop-2抗原的人源化IgG1抗体和SN38（拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物）通过可水解连接子联结。

香港将目光投向纳斯达克

包括天境生物（I-Mab）、再鼎医药（Zai Lab）、百济神州（BeiGene）和和黄医药（Hutchmed）在内的一些中国最具创新性的生物科技公司已在纳斯达克上市，以吸引那些充分认识到CD47分子或检查点抑制剂的全球收入潜力的专业投资者。用Lee的话说，“充分了解差异化CD47分子或同类最佳检查点抑制剂的全球营收前景。”纳斯达克也是欧洲生物技术公司青睐的上市地点。 

但中国国内的交易所正迅速提供另一种选择，并越来越欢迎国内的生物技术公司。根据迪罗基（Dealogic）的数据，自2018年规则改变允许亏损公司上市以来，在全球生物技术IPOs带来的540亿美元中，香港证交所筹集了近四分之一，其中包括2020年生物技术IPOs带来的逾64亿美元。香港生物科技指数在2020年上涨了50%，涨幅是纳斯达克生物科技指数的两倍。按权重计算，香港排名前十的公司包括信达生物（Innovent）、康方生物（Akeso）和药明康德（WuXi AppTec）。后续融资筹集的资金几乎与去年香港IPO一样多; 信达生物（Innovent）在2021年以6.1亿美元强劲开局。

上海也不甘落后，在2019年中旬效仿香港和纳斯达克的宽松上市要求，推出了科创板（Star Market）。与香港不同，科创板不对外国投资者开放。但国内资金充足。当地一个生物技术公司CEO认为：“亚洲的巨大资金池需要进行配置，其中生物技术是最重要的。” Statista的数据显示，科创板成立一年后，在所有行业的上市数量上仅次于纳斯达克。天津的疫苗公司康希诺生物（CanSino Biologics）在香港和上海两地上市。

目前，全能型投资者和散户主导着中国市场。由于受到政府对该行业支持的鼓励，以及最近意识到其重要性，他们喜欢生物技术领域的仿制药物组合，这可以提供短期收入，并可能以后通过创新驱动获得回报。麦肯锡的一项研究显示，从2020年初到2021年，在中国上市的生物科技公司的平均股价上涨了106%，相比之下，在欧洲和美国上市的生物科技公司的平均股价分别上涨了39%和37%。

而与全球生物技术公司一样，中国生物技术公司也开始吸引更广泛的战略投资者。和黄医药（Hutchmed）的PIPE基金来自私人和成长型股权投资者，其中包括加拿大养老金计划投资委员会(其管理着3790亿美元的国家养老金计划基金)。卡塔尔投资局是上海复宏汉霖（Henlius）2019年在香港IPO的最大投资者之一。随着这一地区生物技术行业的成熟，亚洲以外的投资者正在上海和香港设立投资机构。

前路漫漫

就像在美国一样，有人说中国的生物技术行业存在泡沫。一位投资分析师表示，中国企业的估值“在月球上”。此外还有政治风险。中美关系因贸易战和对双方战略目标的日益不信任而变得紧张。美国认为中国政府不仅寻求控制公民的生命和权利，也控制企业利益，密切监控药品价格和企业回报，担心中国政府窃取知识产权和生物医学数据。

然而，同一个政府预计在未来十年，医疗支出占国内生产总值(GDP)的比例将从目前的5-6%提高一倍。(在美国，医疗支出占GDP的18%)。中国还在大幅削减仿制药的价格，以鼓励该行业更多投入到创新药物中。中国政府对生物技术的投入方式包括作为投资公司的有限合伙人、提供廉价土地或无息贷款；创新公司比其他公司缴纳更低的税收。目前，中国的药物和临床试验批准速度要快得多，对那些满足需求缺口的产品进行快速和优先审查，并接受外国试验数据。

该国还在升级和更新其医疗基础设施和数字解决方案，互联网咨询量在过去两年增加了四倍。与其他国家相比，中国的数据收集和共享法律不那么严格。这促进了已经蓬勃发展的人工智能行业的增长，这些因素可能会让国内企业在医疗保健领域占据优势，特别是考虑到来自数亿中国人的健康数据可能更容易用于训练新的应用程序的算法。

然而，仍存在不足之处。中国仍然严重依赖西方市场的原始发现，部分原因是政府在基础研究方面缺乏投资。本土企业家太少，对投资者的税收优惠太少，技术转化也不发达。病人很多，但没有足够的临床医生进行试验。

不过，康方生物的Xi说：“中国的创新环境每天都变得更好” 。和黄医药（Hutchmed）的Hogg也对地缘政治风险不以为意：“我们是努力为患者带去创新。我们不是在生产塑料玩具。”

原文以China at the threshold标题发表在2021年7月8日的《自然-生物技术》的新闻特写版块上