2026 年 4 月 13 日下午，清华主楼后厅。诺贝尔生理学或医学奖委员会秘书长 Thomas Perlmann 站在台上。这是他第一次来清华。
讲座进行到一半，他讲到了一个他常被问到的问题：有什么条件才能得到诺贝尔奖。
"获奖者不需要是知名科学家。委员会看的是 discovery 本身。一份漂亮的 CV 不是必要条件。"
我们被教导要"经营"自己的学术形象，要让 CV 看起来无懈可击。但 Perlmann 告诉我们：在诺奖委员会那里，这些东西全部归零。
我坐在下面，一边听，一边意识到：我们这一代 AI4S 研究者的思路，和诺奖的评奖标准，似乎有些偏离。
讲座本身的内容，网上很快会有各种版本。在这篇文章里，我想做的是：把 Perlmann 带来的评价体系，当作一把尺子，去量一下当下的 AI4S / 蛋白设计领域。
量完之后我的结论是——伟大的工具之所以伟大，是因为它突破了认知，而不是因为它是工具。AI4S 当下的危险，是让"堆砌工具"看起来像"推动认知"。
一、Perlmann 讲了什么：三个反市场信号的命题
Perlmann 的讲座横跨 Nobel 的生平、评审流程、历届获奖者故事。但如果把他讲的东西压缩成几个最核心的命题，我认为有三条。
命题一：评的是 discovery，不是 person。
诺奖的提名是邀请制的——每年委员会向全球数千名特定身份的科学家发出邀请信，自荐无效，被提名人身份保密 50 年。Perlmann 明确说：委员会评审时，看的是这项发现本身的深度和影响，而不是发现者的 CV。一份 impressive 的简历不是必要条件。
他还顺带澄清了另一个迷思：获奖工作不需要发表在高影响因子期刊上。历史上大量获奖工作发在中低影响因子期刊，甚至发在 Letters 和 Correspondence 栏目。一个极端的例子是 Katalin Karikó 关于 mRNA 修饰的关键工作——被 Nature 和 Science 拒稿过，宾大还因为她拿不到经费把她降了职。2023 年她拿了诺贝尔生理学或医学奖。
这套做法连起来看，诺奖委员会刻意构建了一套抗"学术市场信号"的评价体系。他们不看品牌、不看身份、不接受自荐，就是为了把噪音过滤掉，回到一个最原始的问题——这项发现本身，到底有没有改变人类对世界的理解？
命题二：真正的好工作往往 fight dogmas。
Perlmann 在这里讲了 Barry Marshall 和 Robin Warren 的故事。
1980 年代之前，全世界医学界相信胃溃疡是压力和胃酸过多导致的——因为胃酸环境里"不可能"有细菌存活。Marshall 和 Warren 这两个澳大利亚人发现胃黏膜里有一种弯曲的细菌（后来命名为 Helicobacter pylori），提出胃溃疡是细菌感染。学界反应是集体嘲笑。论文被拒，申请被拒，在会议上被当成笑话。Marshall 走投无路，1984 年自己喝下了一杯含 H. pylori 的培养液，几天后真的得了急性胃炎，再用抗生素治好。
他们最初发表那个关键观察的地方，是 The Lancet 的 Correspondence 栏目——一封读者来信。2005 年，他们获得诺贝尔生理学或医学奖。
Perlmann 用这个故事想说的事情其实很锋利：配得上诺奖的发现，往往在提出时是"错的"——错在它违反了当时所有人相信的东西。如果你的研究只是在已有 paradigm 内做精致化，再漂亮也很难达到这个量级。
命题三：physiology 和 medicine 是一个连续体。
Nobel 在遗嘱里用的词组是 "Physiology or Medicine"——不是 "and"，也不是 "Biology"。Perlmann 解释说，Nobel 意识到基础的生物学理解是医学进步的前提。所以这个奖同时向两类工作开放：揭示机制的基础研究（physiology），和直接改变临床的应用突破（medicine）。
这一点对 AI4S 研究者尤其重要——我们在做的大部分工作都在 physiology 这一端。我会在后面回到这一点。
二、2024 化学奖：委员会如何判断"工具"
把 Perlmann 的评审哲学立起来之后，我们要问一个自然的问题——这套哲学在 AI 时代还成立吗？
这个问题不能空谈，有一个具体的案例可以分析：2024 年诺贝尔化学奖。
这一届化学奖的奖金分配方式，其实很少被仔细讨论。完整构成是这样的：
- 一半给 David Baker（University of Washington），表彰 "computational protein design"
- 另一半由 Demis Hassabis 和 John Jumper（Google DeepMind）共享，表彰 "protein structure prediction"
很多人把这届奖简单概括成"AI for biology 拿了诺奖"。但委员会的实际判断比这微妙得多。
奖金分配的方式告诉我们：委员会同时奖励了两件不同性质的事。AlphaFold 解决的是预测问题——给定序列，结构是什么？Baker 的工作开启的是反向问题——我想要什么功能，能否凭空设计出一个蛋白？这两件事合在一起，意味着蛋白质科学从此不再只是一门"观察和改造"的学科，而是变成了一门"可预测、可设计"的学科。
这是生物学史上的一次真正的 paradigm shift。
更值得注意的是：Baker 获奖的工作，并不依赖 2020 年之后的任何深度学习大模型。他获奖的根基是他几十年在 Rosetta 体系和 de novo design 上的奠基性贡献。RFdiffusion 这样的深度学习工具，是在他已经值得获奖之后才锦上添花的。这个细节很关键——它说明真正的 discovery 可以在深度学习之前就完成，AI 只是放大了它。
把这届化学奖放在 Perlmann 的评审框架里看，我们可以清楚地看出委员会的判断逻辑：
AlphaFold 突破了一个长达半个世纪的 dogma——"蛋白质折叠问题不可解，序列到结构的映射不可学"。Baker 突破了另一个 dogma——"功能性蛋白只能来自演化和改造，不能凭空设计"。这两项工作之所以获奖，不是因为它们是 AI，不是因为它们是高精度工具，而是因为它们各自打破了一个固有认知。
如果这两项工作只是工程上的改进——更快的结构预测、更复杂的分子模拟、更高的 benchmark 分数——它们不会获奖。它们获奖，是因为它们改变了我们对"蛋白质是什么、能做什么"的基本理解。
这给了我一把清晰的尺子。接下来我想用这把尺子，去量一下当下整个 AI4S 领域。
三、用这把尺子量 AI4S 领域
尺子只有一句话：这项工作突破了哪个固有认知？如果答不上来，它就只是 improvement。
我把 AI4S 领域的工作粗略分成四类来量。
第一类：已经被认可为 discovery 级别的工作
AlphaFold2 和 Baker 的 de novo design 是典型代表。再往前，2017 年化学奖的 Cryo-EM（"resolution revolution"）也是同一种——它突破了"高分辨率结构必须靠晶体"的认知，让原本无法研究的大分子复合物变得可见。
这些工作的共性非常清楚：它们让一个领域的某个根本限制被打破了。在它们出现之前，整个领域相信某件事"做不到"；在它们出现之后，那件事成了基础设施。
第二类：有潜力成为 discovery，但尚未完成证明
这是 AI4S 当下最有意思的一层。有几个方向我觉得值得持续观察：
- Generative de novo design 的下一步：如果未来 10 年能证明"完全人工设计的蛋白/多肽能够成为主流治疗剂"，这将突破"功能分子只能来自演化或已知药物化学空间"的认知。这是 Baker 路线的自然延续，但证明尚未完成。
- Single-cell / spatial omics foundation models：如果能从数据中涌现出新的细胞状态分类、新的发育轨迹、新的疾病机制，它将突破"细胞类型必须依赖人工标注"的认知。这类工作现在还主要停留在 benchmark 阶段，真正的生物学发现还没出来。
- Closed-loop active learning with wet lab：如果能建立起"计算预测 + 自动化实验 + 反馈优化"的闭环，它将突破"干湿实验必须分离"的认知。这比单纯的计算突破可能更深，因为它重构的是整个 workflow。
这些方向现在都在"有潜力"阶段——有希望成为下一个 AlphaFold，也有可能最终被证明只是精致的工程。
第三类：看起来热闹，但尺子量下去站不住的工作
这一层的工作在 AI4S 领域数量最多。我不点名具体论文，只描述类型：
- "又一个 benchmark SOTA"类工作——它突破了什么认知？往往只突破了排行榜的第一名。
- "把 X 模型应用到 Y 数据集"类工作——除非 Y 数据集本身指向一个新的生物学问题，否则它是 applied science，不是 basic science。
- "更大的 protein language model"类工作——参数量本身不是认知。除非更大的模型揭示了某种真正新的规律（比如 emergent capabilities 带来了新的生物学 insight），否则它是工程成就。
- "更完整的 pipeline"类工作——更快、更自动化、更好集成，这些都是工程上的进步，但工程上的进步不等于科学上的突破。
这些工作不是没有价值。它们是扎实的 applied science，能产出好 paper、能训练人才、能推动具体的药物开发项目。我自己做的大部分事情也在这一类里。但我们必须诚实地承认——它们不是 Perlmann 意义上的 discovery。它们是在已有 paradigm 内做精致化，而不是挑战 paradigm 本身。
把这层工作误认为是"突破"，是 AI4S 领域当下最普遍的认知偏差。
第四类：可能被低估的方向
与喧嚣的 SOTA 竞赛相对，有一些方向更安静，但在"认知突破"这把尺子下可能更 promising：
- Protein dynamics 和 conformational ensembles 的预测与设计——AlphaFold2 是静态的，但蛋白质的功能常常依赖于动态。谁先解决动态，谁就在 AlphaFold 之后开启下一个认知边界。
- Interpretability of protein / biology foundation models——如果能从这些大模型里反向提炼出人类可理解的新生物学规则，这本身就是一种 discovery。当前这个方向被严重低估，因为它"不够酷"、benchmark 不漂亮。
- 物理先验与深度学习的深度融合——不是把物理当作后处理的打分器，而是让物理成为模型架构的一部分。这可能突破"纯数据驱动 vs 纯物理驱动"的二分 dogma。
这些方向的共同点是：它们回答的是真正的生物学问题或物理问题，而不是工程问题。
四、对同代 AI4S 研究者的诚实建议
量完之后，几个可操作的反思留给我们自己。
三个可以反复问自己的问题：
- 1. 如果 AlphaFold / ESM / RFdiffusion 等工具 明天消失，我的课题还成立吗？ 如果不成立，说明我的课题是工具的下游，不是科学的上游。
- 2. 我回答的是工程问题还是生物学问题？ "我的 pipeline 更快了"是工程问题。"自然为什么选择了这种折叠方式"是生物学问题。两者都有价值，但只有后者可能是 discovery。
- 3. 我的工作突破了哪个具体的固有认知？ 如果五秒钟内答不上来，它就只是 improvement。这是一把冷峻但有效的尺子。
AI4S 领域几个值得被挑战的 dogma：
我自己心里有一份"我怀疑但说不清为什么"的清单，列出几个供参考：
- "Bigger model is always better"——蛋白/分子领域真的需要 100B 参数模型吗？还是几亿参数 + 强 inductive bias 已经够？
- "End-to-end is better than modular"——很多 pipeline 强行 e2e，但分模块的混合系统可能更可控、更 interpretable、更易于科学解读。
- "Sequence is enough, structure is derivative"——结构生物学家应该知道，结构里有序列学不到的东西。完全依赖序列的路线可能是一个局部最优。
每一条都不是定论。但心里有一份这样的清单，会让你读 paper 的视角完全不同——你不再是在"follow 领域的 consensus"，而是在"寻找 consensus 的漏洞"。
关于博士阶段的现实平衡：
最后一点必须诚实说。
作为一个 AI4S 的博士生，我必须承认：我们这一代人的日常工作，绝大部分都在 applied 这一端。这不是谁的错，这是一个年轻领域在积累工具、方法论、基础设施的必然阶段。博士阶段 70% applied + 30% basic，可能是一个健康的配比。
但问题在于——大多数博士生的实际配比是 95% applied + 5% basic，而且那 5% 经常被更紧迫的 paper deadline 挤压掉。Perlmann 讲座提醒我们的，正是那 30% 的不可压缩性。它决定的不是你能不能毕业，而是十年后你会成为什么样的科学家。
五、回到 Alfred Nobel
1895 年，Alfred Nobel 在巴黎独自写下那份一页纸的遗嘱。没有律师起草，字迹潦草。他把 94% 的财产捐出，设立一个奖励"为人类做出最大贡献的人"的基金。他特意注明，评奖不应考虑国籍。
Nobel 这个人本身是充满矛盾的——靠发明炸药致富，被报纸称作"死亡商人"，却在生命末年做出了人类历史上规模最大的一次科学慈善。他不是在设计一个学术评价体系，他是在做一次道德选择——把最大的荣誉，留给那些真正为人类做出贡献的人。
一百三十年后，当 AI 正在重塑整个生命科学，我们这代研究者站在一个同样需要做选择的时刻：是去追逐下一个 benchmark，还是去回答一个真正的问题？
Perlmann 今天的讲座没有给出答案。但他把问题变得清晰了：
伟大的工具之所以伟大，是因为它突破了认知。我们这代 AI4S 研究者，是在突破认知，还是在堆砌工具？
这个问题，我留给所有读到这里的同行——和未来的自己。
狗仔卡
发表于 2026-4-26 01:18 PM
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